השתלות איברים

מחלות אוטואימוניות הן מחלות שבהן המערכת החיסונית תוקפת אנטיגנים עצמיים – כלומר תוקפת את גופנו ובכך פוגעת בתפקודו. מחלות אלו מערבות מספר איברים ודורשות טיפול רב תחומי. מחלת הסקלרודרמה Scleroderma)), ובעברית – טרשת רקמת חיבור או טרשת רב-מערכתית, היא מחלה אוטואימונית נדירה שיכולה להידרדר עד למצב של השתלת ריאות.

מהי סקלרודרמה?

סקלרודרמה היא מחלה אוטואימונית כרונית, הנובעת מייצור עודף של קולגן המצטבר ברקמות וגורם לקשיון של העור. המחלה מערבת כמה מערכות בגוף: היא פוגעת בעיקר בעור, ועלולה לפגוע גם בכלי הדם, במפרקים ובאיברים פנימיים שונים, וביניהם הריאות.

האם זו סקלרודרמה – לאילו תופעות כדאי לשים לב?

סקלרודרמה יכולה להופיע כמחלה מוגבלת או מפושטת. מחלת סקלרודרמה מוגבלת פוגעת באזורים הדיסטלים (המרוחקים) של הידיים והרגליים וכן בפנים, בעוד שמחלת סקלרודרמה מפושטת מערבת חלקים נרחבים יותר בעור הכוללים את הגו, הירכיים והזרועות. בשני הסוגים יכולה להיות מעורבות של איברים נוספים, אך במקרה של סקלרודרמה מפושטת הסיכוי למעורבות איברים פנימיים גבוהה יותר.

אחד הסימנים הראשונים של מחלת הסקלרודרמה הינה תופעת ריינו ((Raynaud – התכווצות של כלי הדם באצבעות הידיים והרגליים, הגורמת לכאב ולשינוי צבע האצבעות לכחול. התופעה מתרחשת גם באנשים שאינם סובלים מהמחלה, ובחלק מהמקרים אף נמק בקצות האצבעות אשר גורם לכיבים. בנוסף לאצבעות, הסקלרודרמה פוגעת גם באיברים פנימיים ביניהם כליות, ושט, לב וריאות. המעורבות הריאתית של המחלה כוללת מחלת ריאות אינטרסטיציאלית ויתר לחץ דם ריאתי. בסקלרודרמה מפושטת הסיכוי למעורבות ריאתית קשה גבוה יותר, אולם שני סוגי הסלקרודרמה יכולים לגרום למחלת ריאות שעלולה להסתבך ולהגיע לכשל ריאתי עד לצורך בהשתלת ריאה.

בכתבה זו נתרכז במעורבות הריאתית של מחלת הסקלרודרמה, המהווה את סיבת המוות העיקרית ממחלה זו. במסגרת תוכנית ההשתלות שלנו בבית החולים בילינסון – מרכז השתלות הריאה המוביל בישראל – השתלנו עד כה ריאות בכ-30 חולי סקלודרמה. כל חולה שמגיע להשתלת ריאות מוגדר כחולה מורכב, אבל החולים הללו מורכבים במיוחד מכיוון שסקלרודרמה אינה גורמת רק לכשל של איבר אחד אלא מערבת איברים רבים, ולפיכך מחייבת טיפול רב מקצועי של מומחים מתחומים שונים.

מי נמצא בסיכון לחלות בסקלרודרמה?

נפתח בכמה עובדות לגבי מחלה ייחודית זו. סקלרודרמה ("עור נוקשה", ביוונית) פוגעת בעיקר בנשים, פי חמישה בממוצע בהשוואה לגברים. כמו רוב המחלות האוטואימוניות, היא תוקפת בעיקר בגיל צעיר יחסית, לרוב בין גיל 30 ל-50. המחלה פורצת ללא אזהרה בשלב כלשהו בחיים, ככל הנראה בעיקר על רקע גנטי ואולי גם על רקע של חשיפה לתרופות או לחומרים כימיים מסוימים.

עדיין, יש לזכור שסקלרודרמה היא מחלה נדירה למדי, ששכיחותה נעה בין 30 ל-120 חולים ל-100 אלף איש, כלומר היא קיימת אצל 0.1% מהאוכלוסייה לכל היותר. בישראל חיים כ-2,000 חולי סקלרודרמה, ורבים מהם מטופלים אצלנו במכון הריאות בבילינסון.
מחקרים מראים שבמקומות מסוימים בעולם יש אוכלוסיות עם שכיחות גבוהה יותר של המחלה לעומת הממוצע העולמי, אך לא תמיד ברורות הסיבות לכך.

מהם התסמינים של סקלרודרמה?

במרבית המקרים, התסמינים הראשונים של סקלרודרמה באים לידי ביטוי בעור. כתוצאה מהצטברות של סיבי קולגן, נוצרת התעבות של העור הגורמת לקשיון. קולגן הוא חומר חלבוני השכיח ביותר בין החלבונים בגוף האדם, אולם במקרה זה הסיבים שלו מצטברים במקומות שבהם הם אינם אמורים להיות ויוצרים נוקשות ברקמה העורית.

גם בסקלרודרמה עם מעורבות ריאתית, יופיעו לרוב סימנים משניים כמו שינויים באצבעות הידיים והתעבות של האצבעות, כיבים בקצות האצבעות או שינויים במצע הציפורניים. סימן נוסף הוא "תופעת ריינו", שהזכרנו בתחילת הכתבה. מדובר בשינוי גוון האצבעות במצב של קור, כאשר בתחילה הן מלבינות, לאחר מכן מכחילות מעט ובהמשך חוזרות לצבען הרגיל. אגב, תופעה זו קיימת אומנם גם באוכלוסייה הכללית, אבל במצב של חשד לסקלרודרמה יש בה כדי להשלים את התמונה ולאותת על קיום המחלה.

איך מאבחנים סקלרודרמה?

סקלרודרמה היא מחלה שאינה קלה לאבחון, ולכן מנסים הרופאים לשלב באבחנה סימנים עוריים, סימני קוצר נשימה ומחלה ריאתית, יחד עם בדיקות דם וסרולוגיה לאיתור נוגדנים אוטואימוניים ספציפיים.
המאפיין העורי הוא החשוב ביותר באבחון המחלה, הנעשה לרוב על ידי ראומטולוג או רופא ריאות. התעבות העור, בעיקר בידיים, היא במרבית המקרים סימן ראשון להתפרצות. בחלק מהמקרים סקלרודרמה מאובחנת בשל תופעות ריאתיות כמו קוצר נשימה.

ממה בעיקר סובלים החולים בסקלרודרמה?

איכות החיים של החולים בסקלרודרמה נפגעת בכמה היבטים. ראשית, הם סובלים מפגיעה באצבעות וממוגבלות בתפקוד המפרקים, כתוצאה מתופעה הנקראת קלצינוזיס – הצטברות של משקעי סידן בעיקר במרפקים ובברכיים.
החולים חווים קוצר נשימה, מתקשים לבצע מאמצים ולעיתים זקוקים לחמצן. אצל 90 אחוז מהם אנו מוצאים תפקודי נשימה ירודים, ולפחות שני שליש מדווחים על קוצר נשימה.
סקלודרמה עם מעורבות ריאתית גורמת למחלה אינטרסטיציאלית – שם כולל למחלות המערבות את רקמת הנאדיות של הריאה – ולרוב גם ללחץ דם ריאתי. אלו הן שתי סיבות עיקריות, העלולות להביא את חולי סקלרודרמה לצורך בהשתלת ריאות.
בנוסף, לעיתים קרובות ניכרת גם פגיעה אסתטית בשל עיוותים בפנים, כתוצאה ממתיחת העור המעובה ודיקוק השפתיים ("פני ציפור").

מכיוון שמדובר במחלה סיסטמית (רב-מערכתית), לא רק האבחון שלה אלא גם הטיפול בה משותף לרופאים מתחומים שונים. חולי הסקלודרמה מצויים במעקב משותף של רופאי ריאות וראומטולוגים, הדנים יחד בכל מקרה ומספקים מענה מקצועי מקיף כחלק מהמעטפת הרפואית של בילינסון.

מה אופייני לסקלרודרמה מוגבלת ומפושטת?

במצב של סקלרודרמה מוגבלת, השינויים העוריים יופיעו בעיקר בפנים, במרפקים ובהמשך הזרועות עד לאצבעות הידיים, וברגליים מהברכיים ומטה. במחלה זו, לא נראה לרוב מעורבות של הטורסו (בית החזה, הגב והבטן) ושל אזורי הגפיים העליונות.
המחלה המפושטת, לעומת זאת, נוטה לערב חלקים נוספים בגוף, פוגעת גם באיברים הפנימיים ולפיכך היא מסוכנת יותר ועלולה ואף להיות לקטלנית.

בשתי המחלות, המוגבלת והמפושטת, יכולה להיות מעורבות ריאתית. מעורבות זו מהווה את גורם הסיכון המשמעותי ביותר אצל חולי סקלרודרמה, בסקלרודרמה מפושטת, אחוז החולים עם מעורבות ריאתית קשה הוא גבוה יותר ומגיע לכ-30 אחוז עד 40 אחוז מהחולים.
עם זאת, גם המחלה המוגבלת יכולה להתבטא במעורבות ריאתית, ובמקרים מסוימים לייצר מחלה קשה לא פחות.

המעורבות הריאתית של הסקלרודרמה גורמת לפגיעה ברקמה המחברת בין נאדיות הריאה (אינטרסטיציום), והופכת את הרקמה הספוגית והמלאה באוויר לרקמת צלקת.
סכנה נוספת היא יתר לחץ דם ריאתי, מצב שיכול להופיע בשני סוגי הסקלודרמה. יתר לחץ דם ריאתי נוצר מהתעבות כלי הדם הגורמת לפגיעה בדיפוזיה ובשחלוף הגזים בריאה. הסימפטום הוא קוצר נשימה, והמצב יכול להחמיר עד כדי צורך בהשתלת ריאות.

בממוצע, אחד מכל חמישה חולי סקלרודרמה שיסבול ממחלה ריאתית לא ישרוד את המחלה, בכלל זה חולים שאינן מועמדים להשתלה בשל גיל מבוגר או סיבות אחרות.
כאמור, סיבוכים של מחלת ריאות הם סיבת המוות הנפוצה ביותר בקרב חולי סקלרודרמה.

במצבה המפושט, סלקרודרמה יכולה לגרום גם למעורבות כלייתית ולפגיעה במערכת העיכול ובוושט. התהליך דומה להצטלקות של רקמת הריאה: כל האזורים הדינמיים, שאמורים להתכווץ ולהתרחב באופן פונקציונלי, מתעבים על ידי רקמת צלקת הנוצרת מייצור מוגבר של סיבי קולגן. התוצאה היא קישיון, שאינו מאפשר כיווץ ותנועתיות.

לחיות עם סקלרודרמה: איך ניתן לטפל ולהקל?

למחלת סקלרודרמה אין טיפול ישיר, ולא ניתן לרפא אותה. המחלה צצה בפתאומיות וללא סימנים מוקדמים, אבל לצערנו לא נעלמת כפי שהיא מגיעה. אין בה נסיגות, ולרוב היא מתקדמת לאט. לפעמים התקדמותה מאיטה או נעצרת לפרקי זמן, אבל המצב איננו הפיך. גם אין בה המלצות מיוחדות לגבי תזונה או אורח חיים, אלא אם מדובר בסקלרודרמה המערבת את מערכת העיכול.

יחד עם זאת, ניתן לטפל בסימפטומים השונים של המחלה ובסיבוכים הנגרמים כתוצאה ממנה, ולהאריך את תוחלת החיים גם אצל חולים קשים. הטיפול בסקלרודרמה יכול להתחיל בשימוש בטיפולים שונים להגברת זרימת הדם לאצבעות, ולהגיע במקרים המורכבים עד כדי השתלת ריאה. מחקרים מהשנים האחרונות מציעים תרופות חדשות שנמצאו כיעילות למחלה הריאתית, ואנו נסקור אותם בהמשך הכתבה.

עוד קודם לכן חשוב לומר שכל חולה בסקלרודרמה זקוק למעקב ריאות, לאור המשמעות הרבה של המעורבות הריאתית והשפעתה על אחוזי התמותה מהמחלה. המעקב והטיפול אינם פשוטים לביצוע ודורשים מיומנות רבה של רופאי ריאות, ראומטולוגים ורדיולוגים של בית החזה – מומחים המכירים היטב את המחלה ויודעים לקרוא את הסימנים שלה בצילומי ה-CT חזה ובבדיקות תפקודי הנשימה.

לכן, ההמלצה הגורפת של ארגוני הבריאות בעולם היא שהטיפול בסקלרודמה יתנהל בבתי חולים גדולים הנותנים לכך מענה, וכוללים בנוסף למכון ריאות וריאומטולוגיה איכותי גם מרכז להשתלות ריאה. ההגדרות הללו מציבות כאופציה ראשונה במעלה את בילינסון, בית החולים המנוסה ביותר בישראל בתחום השתלות ריאה, שבמסגרת מכון הריאות שלו פועלת מרפאה ייחודית למחלות ריאה אינטרסטיציאליות ((ILD. במכון הריאות בבילינסון נצבר במהלך השנים ניסיון רב בטיפול בחולי סקלרודרמה קשים, ומתוך יותר מ-800 השתלות ריאה, שנעשו עד כה בבילינסון, כ-30 השתלות היו בחולי סקלרודרמה. זוהי מעטפת מקצועית רחבה, מאבחון ועד השתלה, המאפשרת לחולי הסקלרודרמה טיפול מקיף ורב מקצועי, כולל חבירה למחקרים קליניים המאפשרים להם לקבל טיפולים ניסיוניים ואת התרופות החדשות ביותר. כך ניתן להתחיל בטיפול ללא השתהות ובכך להגדיל את הסיכויים להאטת התקדמות המחלה.

מהן התרופות החדשות לסקלרודרמה ריאתית?

בעבר הוצעו כמה טיפולים לעיכוב התקדמות הסקלרודרמה, הן ברמה הריאתית והן ברמה העורית – אבל מדובר היה בטיפולים אגרסיביים וטוקסיים (ברמת רעילות גבוהה לגוף), שגבו מחיר של תופעות לוואי קשות. כמו כן נעשו ניסיונות לטפל במחלה באמצעות השתלת מח עצם, שחלקם הראו יעילות. ועדיין, לא נמצאה תרופה זמינה שניתן לקחת באופן סדיר ושתסייע לניהול המחלה הכרונית ולמניעת החמרה קשה וסיבוכים.

השינוי חל רק בשנתיים האחרונות. זה החל בשנת 2014, כאשר יצאה לשוק תרופה חדשה למחלה אחרת, הדומה למחלה הריאתית של סקלרודרמה ונקראת פיברוזיס ריאתי (IPF). בחלוף חמש שנים, ב-2019, התפרסם מחקר פורץ דרך בכתב העת הרפואי החשוב "ניו אינגלנד" New England Journal of Medicine)). מחקר זה הראה כי אותה תרופה –  Nintedanib (ובשמה המסחרי (OFEV, יעילה בהאטת המעורבות הריאתית של סקלרודרמה. בעקבות הפרסום, נכנסה Nintedanib ב-2021 לסל הבריאות. תרופה זו, כמו תרופות חדשות נוספות, מצליחה לעכב את ההתקדמות המסוכנת של המחלה הריאתית בעיקר בארבע-חמש השנים הראשונות להופעתה. במרבית המקרים, אם בחלוף תקופה זו המחלה עדיין קלה, היא כבר לא תתקדם לממדים מסכני חיים. זוהי בהחלט בשורה של תקווה חדשה לחולי סקלרודרמה.

הבשורה הזאת רק מחזקת עוד יותר את החשיבות הרבה של אבחון מוקדם ותחילת טיפול כבר בשלב הראשוני, שבו אפשר עדיין לעכב את התקדמות המחלה ולמנוע החמרה עתידית. חומרת המעורבות הריאתית של הסקלודרמה נבדקת על ידי מדד נשימתי הנקרא FVC (Forced vital capacity), כלומר מדידת הנפח הכולל של האוויר הננשף, ובמילים אחרות, מהי כמות האוויר שהנבדק מסוגל להוציא בנשיפה. חולי סקלרודרמה מאבדים בממוצע 100 מ"ל בשנה מנפח ה-FVC, אולם עם הטיפול בתרופות החדשות, אובדן זה מצטמצם ל-50 מ"ל בשנה. כלומר, חולה בת 40 המאובחנת עם סקלרודרמה ומתחילה טיפול בשלב מוקדם, תגיע לגיל 45 כשהיא איבדה רק חצי מנפח האוויר הננשף בהשוואה למצבה לולא הטיפול. יש לכך משמעות רבה מבחינת איכות חיים והארכת תוחלת החיים, ולכן ההמלצה היא להגיע מוקדם ככל האפשר לאבחון וטיפול במרפאת מומחים לסקלרודרמה.

מה קורה כשסקלרודרמה משלבת מחלת שריר?

במקרים שבהם סקלרודרמה מערבת מחלה אוטואימונית נוספת של השרירים, הנקראת פולימיוזיטיס (דלקת של סיבי השריר), אחד מהטיפולים שאפשר להציע כיום הוא תרופה בשם  Mabtheraאו Rituximab. זהו נוגדן כנגד סמן חלבוני (CD-20) המצוי על תאי B, המפחית באופן דרסטי את כמות הנוגדנים למרות שהוא פוגע גם בהתנגדות החיסונית.

בבילינסון טופלה לאחרונה מטופלת צעירה עם סקלרודרמה ומעורבות של מחלת שריר, שבתוך זמן קצר התבטאה במעורבות ריאתית. המטופלת קיבלה טיפול ששילב מתן סטרואידים יחד עם טיפול ב-Mabthera, ותפקודי הריאות שלה השתפרו מאוד גם בנפחי הריאה וגם בדיפוזיית החמצן. במקרה של מטופלת זו, נפחי האוויר עלו מ-60 אחוז ל-90 אחוז – הישג מרשים לחולה בסלקרודרמה ריאתית.

ההישג הזה הוא תוצאה של מעקב כבר מהשלבים הראשונים, שאיפשר מתן טיפול המשנה את מהלך המחלה. ללא טיפול, מדובר בתהליך שבו החולים מאבדים בהדרגה את רקמת הריאה. אם מצליחים לטפל בשלב המוקדם ניתן לשנות את מהלך הסקלרודרמה לעיתים באופן דרמטי, ואף למנוע נזק בלתי הפיך.

מהי תוחלת החיים של חולים בסקלרודרמה?

תוחלת החיים של מטופלים הסובלים מסקלרודרמה השתפרה מאוד ב-30 השנים האחרונות. היות שאין טיפול ספציפי למחלה, סביר כי שיפור זה נובע משיפור מתמיד בשירותי הרפואה הניתנים למטופלים. בעוד שתוחלת החיים של חולי סקלרודרמה עם מחלה מוגבלת דומה לזו של שאר האוכלוסייה, במטופלים עם סקלרודרמה מפושטת תוחלת החיים קצרה יותר. הטיפול הספציפי למחלה הריאתית שעליו פירטנו כאן צפוי לשפר את תוחלת החיים גם במטופלים הסובלים ממעורבות ריאתית.

מה מומלץ לעשות במקרה של חשד לסקלרודרמה?

המקרים שהזכרנו כאן ומקרי סקלרודרמה בכלל הם מקרים נדירים, שרופאי הריאות בקהילה כמעט שאינם נתקלים בהם. לכן, במקרה של חשד לסלקרודרמה, חשוב מאוד להגיע בהקדם למרכז גדול, כמו זה הקיים בבילינסון, שלמרות שכיחותה הנמוכה של המחלה טיפל במקרים רבים וצבר ניסיון רב. יש לכך משמעות רבה גם מבחינת יתר לחץ הדם הריאתי, הקיים אצל חולי סקלרודרמה רבים – תחום טיפולי מורכב, המצריך ידע נרחב בתרופות השונות לטיפול ביל"ד ריאתי ושיתוף פעולה עם המערך הקרדיולוגי, שכמובן זמין אף הוא לחולים במסגרת "הארסנל הטיפולי" הרחב בבית החולים.

בשורה התחתונה, חשוב לזכור שהטיפול בחולי סקלרודרמה מורכב ודורש ניסיון עשיר וצוות רב תחומי של מומחים הכולל רופאי ריאות, ראומטולוגים, רדיולוגים, גסטרואנטרולוגים, נפרולוגים, קרדיולוגים וצוות השתלות. בבית חולים בילינסון, כמרכז רפואי גדול ומוביל בארץ, אנו יכולים להציע למטופלים תוכנית טיפולית מקיפה שתיתן את המענה הטוב ביותר למחלתם.