מרכז דוידוף לסרטן

​מחלת השתל כנגד המאכסן – מהי?

מחלת השתל כנגד המאכסן (Graft versus host disease - GVHD)
מחלת השתל כנגד המאכסן הינה תסמונת קלינית בה תאי מערכת החיסון של התורם ובראשם הלימפוציטים מסוג T תוקפים מערכות גוף בריאות של החולה המושתל (להבדיל מתאי מחלה). יסודה בשוני הגנטי שבין המושתל והתורם. היא מהווה את אחד הסיבוכים הקשים והמאתגרים לטיפול לאחר השתלות מח עצם אלוגנאיות (השתלה מתורם) בהיותה גורם לתחלואה קשה, ובצורתה החריפה אף אחראית למותם של 15-5% מהמושתלים.

חשוב לציין שלקיום התסמונת יתרון חשוב כאשר ההתוויה להשתלה היא מחלה ממארת. חולים שמפתחים את מחלת השתל כנגד המאכסן (חריפה או כרונית), שיעורי ההישנות של מחלתם הממארת נמוכים באופן משמעותי בהשוואה לחולים שלא פיתחו את התסמונת. יחד עם זאת, לא נמצא מתאם בין חומרת מחלת השתל כנגד המאכסן ושיעור ההישנות של המחלות הממאירות. לפיכך, נהיה מעוניינים בהופעת התסמונת בדרגתה הקלה, אך לא בדרגתה החמורה. דא עקא, שלא תמיד יש לנו שליטה על "גובה הלהבות" של מחלת השתל כנגד המאכסן. לעתים קרובות מדי,  ה"בעירה" יוצאת מכלל שליטה ומכלה את המחלה ביחד עם החולה.

טיפול מונע (פרופילקטי) כנגד GVHD

מחלת השתל כנגד המאכסן הינה גורם מרכזי לתמותה מוקדמת לאחר השתלת מח עצם מתורם. לפיכך, קיים צורך מרכזי במניעתה. בהמשך לנכתב לעיל, לתסמונת תפקיד חיובי בכך שללוקים בה, סיכון נמוך יותר להתלקחות הממאירות לשמה הושתלו. לצערנו, כיום אין בידינו הידע והכלים להפריד בין מחלת השתל כנגד המאכסן שאינה רצויה, והתקיפה החיסונית הרצויה של התאים הממאירים (graft versus tumor effect). הוכח שמניעה מוחלטת של GVHD על ידי סילוק לימפוציטים של התורם מן השתל טרם נתינתו מלווה בסיכון יתר להישנות הממאירות.

מקובל כיום לתת לאחר ההשתלה טיפול מניעתי כנגד GVHD עם משלבי תרופות שנמצאו יעילים יותר ממתן תרופות בודדות. המשלבים הפופולריים ביותר הם שילוב calcineurin inhibitor  כמו cyclosporine או tacrolimus עם מספר מנות של methtrexate או mycophenolate mofetil אך קיימים משלבים נוספים.

יש הנוהגים להוסיף נוגדנים מסוג ATG  (anti – thymocyte globulin) לפני ההשתלה. אלה נמצאו יעילים בהפחתת שיעורי התחלואה ב- GVHD בצורותיה השונות החריפה והכרונית, ללא הגברת הסיכון להישנות הממאירות. מדיניות היחידה שלנו לתת ATG (פרזניוס) במינון של 5 מ"ג/ק"ג/יום במשך 3 ימים (ימים 3- עד 1-) לפני השתלה מתורם זר או בכל השתלה מתורם שאינו תואם באופן מלא.

באופן קלאסי, נהוג היה לחלק את מחלת השתל כנגד המאכסן ל- 2 סוגים בהתאם למועד הופעת התסמונת:

1. מחלת השתל כנגד המאכסן בצורתה החריפה  (acute graft versus host disease) – כאשר ההסתמנות מופיעה ב-100 הימים הראשונים שלאחר ההשתלה.
2. מחלת השתל כנגד המאכסן בצורתה הכרונית (chronic graft versus host disease) - כאשר ההסתמנות מופיעה לאחר 100 יום ממועד ההשתלה.

החלוקה הבינארית הזו בין הצורה החריפה והכרונית בהתאם למועד הופעת התסמונת לפני או אחרי 100 יום ממועד ההשתלה, התאימה לשנים בהן כל החולים קיבלו הכנה מילואבלטיבית (טיפול כימי ו/או קרינתי שהורסים לחלוטים את מח העצם) לפני ההשתלה.

עם הכנסת טיפולי ההתניה הלא-אבלטיבית (טיפולי הכנה פחות עוצמתיים ופחות רעילים) בשנות ה- 90 של המאה הקודמת, התברר שבאחוז לא מבוטל של המושתלים, התסמינים האופייניים של מחלת השתל כנגד המאכסן בצורתה החריפה יכולים להופיע בשלבים הרבה יותר מאוחרים ממאה יום. לפיכך עודכנו ההגדרות למחלת השתל כנגד המאכסן לביטוייה השונים, בהתאם למאפייניה הקליניים ופחות בהתאם למועד הופעתם. ההגדרות החדשות הינן:

1. מחלת  השתל כנגד המאכסן החריפה בצורתה הקלאסית – כאשר היא מופיעה ומסתיימת לפני 100 יום ממועד ההשתלה, בעלת מאפיינים של המחלה החריפה, וללא מאפיינים של המחלה הכרונית.
2. מחלת השתל כנגד המאכסן החריפה באחד מן האופנים הבאים:
   א. כאשר היא מתחילה לפני 100 יום ונמשכת מעבר ל-100 יום – persistent.
   ב. כאשר הופיעה לראשונה לפני 100 יום, חלפה ונשנתה מחדש לאחר 100 יום – recurrent.
   ג. כאשר היא מופיעה לראשונה לאחר 100 יום, אך מאפייניה של המחלה החריפה בלבד – late onset.
3. מחלת השתל הכרונית בצורתה הקלאסית – בעלת מאפיינים קליניים של המחלה הכרונית ללא תלות במועד הופעת התסמונת וללא שום מאפיינים של התסמונת החריפה.
4. מחלת השתל כנגד המאכסן בצורה ה"חופפת" – כאשר קיימים בו בזמן  מאפיינים קליניים של הצורה החריפה הכרונית ללא תלות במועד הופעתם – overlap syndrome.

מחלת השתל כנגד המאכסן בצורתה החריפה:

ביטוייה הקליניים שלושה:

1. תפרחת עורית – מקומית או מפושטת, מגרדת או שורפת, לעתים מלווה בהופעת שלפוחיות או קילוף של העור כלאחר כוויה.
2. פגיעת כבד והופעת צהבת.
3. תופעות הקשורות למערכת העיכול – בחילה, חוסר תאבון, שלשול מימי או דמי, עם או בלי כאבי בטן.

במקרים נדירים יותר, יופיעו ביטויים אחרים או נוספים כמו חום, חולשה כללית, ירידה במשקל ודלקת לחמיות.

נהוג לדרג את מחלת השתל כנגד המאכסן בצורתה החריפה לדרגות חומרה שונות בהתאם למידת הפגיעה באברי המטרה הנ"ל: שטח התפרחת העורית על פני הגוף, הופעת שלפוחיות והשלת העור, נפח היציאות השלשוליות ביממה, בלי או עם יציאות דמיות וכאבי בטן, ורמת הבילירובין בדם. 

שכיחות התסמונת, בין 50-30 אחוז כאשר התורם הינו בן משפחה עם התאמה מלאה, ובין 70-50 אחוז כאשר מדובר בתורם זר תואם. ככל שחוסר ההתאמה בין המושתל והתורם גדולה יותר, שכיחות הסיבוך וחומרתו גבוהים יותר. התסמונת מופיעה בחולים אשר קיבלו התניה מיאלואבלטיבית סביב קליטת השתל או בשבועיים הראשונים לאחר מכן. בחולים אשר קיבלו התניה במינון מופחת התסמונת מופיעה לעיתים בשלב מאוחר יותר, לעיתים רק חודשיים או אף שלושה חודשים לאחר ההשתלה. בחלק מהמושתלים תופיע התסמונת רק בעת הפחתת המינונים של הטיפול האימונוסופרסיבי.(טיפול תרופתי שמטרתו לרסן ולהחליש את השתל). לפיכך, בהופיעה התסמונת, יתוגבר הטיפול התרופתי האימונוסופרסיבי כדי למנוע מתאי השתל להמשיך ולתקוף את הגוף. הטיפול הראשוני היעיל ביותר מושתת על משלב של מעכב קלצינוירין (calcineurine inhibitor), ציקלוספורין  או טקרולימוס וסטרואידים במינון גבוה (מטיפרדניזולון במינון של 2 מ"ג/ק"ג/יום). כ- 40-30% עם מחלה מדרגה II-IV ישיגו הפוגה מלאה לאחר קו טיפול ראשון.

הפרוגנוזה של הלוקים במחלת השתל כנגד המאכסן בצורתה החריפה נגזרת בעיקר משני גורמים:

א. חומרת התסמונת – לחולים עם תסמונת מדרגה I/II הישרדות דומה לזו של מושתלים ללא תסמונת. לעומת זאת לחולים עם תסמונת מדרגה III שיעור תמותה של 60% לאחר 6 חודשים, ובדרגה IV פרוגנוזה עגומה עם שיעור תמותה של 100-80%. הגורמים העיקריים לזיהום: פגיעה מערכתית קשה וזיהומים אופורטוניסטים.
ב. תגובה לקו טיפול ראשון על ידי מעכבי קלצינוירין וסטרואידים במינון גבוה – חולים שלא הגיבו לטיפול (דהיינו, החמרה קלינית לאחר 3 ימי טיפול, או היעדר הטבה לאחר 7 ימי טיפול, או העדר תגובה מלאה ל-14 ימי טיפול) הפרוגנוזה שלהם גרועה (תוחלת חיים בת מספר חודשים ואחוזי תמותה גבוהים).

כ-70% מן הלוקים במחלת השתל כנגד המאכסן בצורתה החריפה ילקו גם בתסמונת בצורתה הכרונית. הסיכון לכך גבוה יותר בחולים שלא הגיבו באופן מלא לקו טיפול ראשון.

חולים עם עמידות לטיפול הנ"ל (מוגדרת כמחלה המחמירה כעבור 3 ימי טיפול בסטרואידים במינון גבוה, או ללא שיפור קליני כעבור 7 ימי טיפול או בהיעדר הפוגה כעבור 14 ימי טיפול) יקבלו קו טיפול שני. שיעור התגובה לקו טיפול שני נע בין 70-35% , אך רק כ-30% מחולים אלה ישרדו כעבור שנה.

דוגמאות לטיפולים אפשריים מפורטים להלן:

1. תרופות אימונוסופרסיביות כמו Mycophenolate mofetil ו- Sirolimus.
2. נוגדנים מסוג Anti-thymocyte globulin.
3. נוגדנים חד שבטיים מסוגים שונים כמו daclizumab (כנגד קולטן ל –IL-2), Infliximab (כנגד TNF) ועוד.
4. פוטופרזיס חוץ גופי (extracorporeal photopheresis) – יעיל יותר למחלת השתל כנגד המאכסן בצורתה הכרונית, אך במידה מסוימת גם לצורה החריפה. החולה עובר פרזיס והפרדה של התאים המונונוקליארים מן הדם. התאים מושרים בשקית עם חומר בשם psoralen ונחשפים לאור אולטרא-סגול, ולאחר מכן מוחזרים בעירוי לחולה. התאים המוחזרים בעלי יכולת להרגיע את התהליך הדלקתי שבגוף החולה ולהפחית את חומרת ה- GVHD.
5. תאים מזנכימלים – אוכלוסיית תאים מיוחדת שמקורה במח העצמות או ברקמת שומן, בעלי יכולת התמיינות לתאי שריר, עצם, סחוס, שומן, עצב ועוד. נמצא לאחרונה, שתאים מזנכימלים המעורים לחולה עם מחלת שתל כנגד המאכסן מסוגלים להשקיט את המתקפה החיסונית בכ-70% מן המקרים, גם אם היא בדרגה החמורה ביותר, דרגה IV . התאים האלה יעילים בין אם נקצרו מתורם מח העצם ממנו הושתל החולה ובין אם מקורם מתורם אחר ללא כל קרבה גנטית. תאים אלה קשים להשגה ויקרים ודורשים תנאים מיוחדים לייצור (חדרים סטריליים בתנאי GCP). למרות דיווחים ראשונים מבטיחים, שיטת טיפול זו לא הפכה לנפוצה.
6. ביחידת ההשתלות שלנו חקרנו ומצאנו שטיפול ב- CANNABIDIOL, חומר המופק מצמח ב- CANNABIS יעיל מאוד במניעה ובטיפול במחלת השתל כנגד המאכסן, כולל בצורתה החמורה.
7. חולים אשר מטופלים בסטרואידים ובתרופות אימונוסופרסיביות אחרות חשופים לתופעות לוואי של טיפולים אלה, כמו: סכרת, יתר לחץ דם, היפרכולסטרולמיה, אוסטיאופוזיס ועוד. זיהומים חידקיים, ויראליים ופטרייתיים שכיחים מאוד בחולים אלה הן מעצם קיום התסמונת החריפה כשלעצמה והן מפאת הטיפול האימונוסופרסיבי אותו הם מקבלים. לפיכך, יקבלו חולים אלה טיפול מניעתי כנגד מחוללים זיהומיים במשך זמן ממושך כולל רספרים פורטה (כדור אחד פעמיים בשבוע), זווירקס (400 מ"ג  3 פעמים ביום) ונוקספיל (200 מ"ג 3 פעמים ביום) או ויפנד (200 מ"ג פעמיים ביום). 

מחלת השתל נגד המאכסן בצורתה הכרונית

הצורה הכרונית של GVHD מתפתחת בכ-50% מהחולים שעוברים השתלה אלוגנאית. שכיחות זו נמצאת במגמת עלייה עקב עליית גיל המושתלים, שימוש מוגבר בשתל שמקורו מדם היקפי ולא מקצירת מח עצם והעלייה בתוחלת החיים לאחר ההשתלה. התסמונת מופיעה לרוב במהלך חצי השנה הראשונה שלאחר ההשתלה.

התסמונת יכולה לערב את העיניים, העור, חלל הפה, הריאות, הכבד, מערכת העיכול, הנרתיק והלב. מופעים נדירים יותר יכולים להיות במערכת העצבים ובכליות. כדי להגדיר את חומרתה, כל איבר עם מעורבות אופיינית מקבל ניקוד בסולם של 0 עד 3 (0 אי תסמיני, 3 מעורבות קשה).

המנגנון שעומד מאחורי התסמונת אינו מובן דיו, אך נראה שגם בצורה הכרונית, לימפוציטים של התורם אחראים לה. בניגוד לתסמונת החריפה בה מעורבים בעיקר לימפוציטים מסוג T, הרי שבתסמונת הכרונית מעורבים גם לימפוציטים מסוג B, ולכן המופע של התסמונת מזכיר לעיתים מחלות אוטואימוניות כדוגמת זאבת אדמונית (לופוס) וסקלרודרמה המתאפיינות בהפרעות שונות בתפקוד תאי B.

מספר עבודות הראו את הקשר החיובי בין הימצאות התסמונת והירידה בשכיחות הישנות המחלה הממאירה לשמה הושתל החולה. לכן, בחולים אשר מחלתם הוגדרה כמחלה בסיכון מוגבר להישנות (כמו חולים שהושתלו עם מחלה פעילה ולא בהפוגה), יש להימנע מלטפל בצורה אגרסיבית מדי ב- GVHD. 

מכיוון שהגורמים להתפתחות התסמונת אינם ברורים דיים, גם דרכי מניעתה פחות מוגדרים מבתסמונת החריפה. ברם, מכיוון ש- GVHD חריף הוא גורם הסיכון המשמעותי ביותר להתפתחות של GVHD כרוני, הרי שלמניעת התסמונת החריפה יש חשיבות רבה במניעת התסמונת הכרונית. מתוך מגוון רב של מחקרים שבוצעו בשנים האחרונות, נראה שרק לתוספת של ATG (anti-thymoglobulin) לטיפול המונע של GVHD חריף הייתה חשיבות מסוימת בהפחתת היארעות התסמונת הכרונית.

הטיפול בתסמונת הכרונית משתנה בהתאם למופעים השונים. כאשר המחלה מתמקדת רק בעיניים ובריריות הפה, ניתן להסתפק בטיפול טופיקלי (שטחי) מקומי. במקרים בהם יש מעורבות מערכתית נרחבת או כאשר קיימת מעורבות ריאתית (גם ללא מעורבות רב מערכתית ), הטיפול בדומה לתסמונת החריפה יתבסס על סטרואידים (עם או בלי מעכבי קלצינוירין). בנוסף, גם כאשר החולה מקבל טיפול מערכתי בסטרואידים, ניתן לשלב טיפול מקומי המותאם ומכוון לאיבר הפגוע. בשלב הראשון של הטיפול, אין יתרון לתוספת של אימונוסופרסיה מערכתית נוספת. במקרים עמידים לטיפול בסטרואידים, יבוצע ניסיון לשלב טיפול תרופתי אימונוסופרסיבי נוסף, או פוטופרזיס חוץ גופי או טיפול בנוגדנים שונים (דוגמת rituximab).

חולים אשר מטופלים בסטרואידים ובתרופות אימונוסופרסיביות אחרות חשופים לתופעות לוואי של טיפולים אלה, כמו: סכרת, יתר לחץ דם, היפרכולסטרולמיה, אוסטיאופוזיס ועוד. זיהומים חיידקיים, ויראליים ופטרייתיים שכיחים מאוד בחולים אלה הן מעצם קיום התסמונת הכרונית כשלעצמה והן מפאת הטיפול האימונוסופרסיבי אותו הם מקבלים. לפיכך, יקבלו חולים אלה טיפול מניעתי כנגד מחוללים זיהומיים במשך זמן ממושך כולל רספרים פורטה (כדור אחד פעמיים בשבוע), זווירקס (400 מ"ג  3 פעמים ביום) ונוקספיל (200 מ"ג 3 פעמים ביום) או ויפנד (200 מ"ג פעמיים ביום). 

לתסמונת הכרונית השפעה מכרעת על מהלך חיי החולה לאחר ההשתלה. ההשפעה היא הן מתחלואה כפי שפורט לעיל מחד, והן מפגיעה באיכות חייו מאידך. יחד עם זאת, הקשר המוכח בין הימצאותה של התסמונת לבין הירידה בשכיחות הישנות המחלה הממארת לאחר השתלה, מחייבים אותנו למצוא את האיזון העדין בין תת טיפול לטיפול עודף בתסמונת.

על המרפאה:

המרפאה מרכזת צוות המתמחה באבחון ובטיפול במחלת השתל כנגד המאכסן אשר מלווה בתמיכה במרכז דוידוף – כל אלה מרוכזים תחת קורת גג אחת:

• רופאים המטולוגים המתמחים במחלה זו
• רופאים המתמחים בזיהומים המלווים את החולה ואת הטיפול בו כולל המלצות לגבי חיסונים ומניעת זיהומים
• אחיות
• עובדות סוציאליות
• דיאטניות (ייעוץ תזונתי)
• פסיכולוג
• רפואה פליאטיבית
• רפואה אינטגרטיבית (משלימה)

הטיפולים ניתנים במסגרת אשפוז יום ובהתאם לצורך האשפוז במחלקה פנימית או ביחידה להשתלות מח עצם.