אורולוגיה

גנטיקה של סרטן הערמונית

Israeli Journal of Family Practice - כרך 23, גיליון מס' 181, יוני 2014 

שכיחות

סרטן הערמונית הוא הסרטן המאובחן השכיח ביותר בקרב גברים. מדי שנה מאובחנים בעולם 900,000 מקרים חדשים.1 סרטן הערמונית מהווה גם את גורם התמותה הסרטני השני בארצות הברית והשישי בעולם המערבי בקרב גברים, ב-250,000 מקרי תמותה מדי שנה.2,1 למרות התחלואה הגבוהה, רק מספר מצומצם של גורמי סיכון מוכרים, בהם: גיל, מוצא אתני והיסטוריה משפחתית לסרטן הערמונית.

גנטיקה כגורם לסרטן

אף שמקרי סרטן משפחתיים רבים כבר דווחו במאה הקודמת, רק בשנות השבעים הכירו בנטייה גנטית כגורם מהותי לסרטן. ב-20 השנים האחרונות מחקרים שונים זיהו ש-10%-3% מכלל מקרי הסרטן, אשר מקורם בשדיים, ברחם או במעי נגרמים ממוטציות בגנים מדכאי סרטן בתאי אב (germ line).3

זיהוי ראשון של הורשה גנטית בסרטן הערמונית

הצטברות של מקרי סרטן הערמונית במשפחה דווח לראשונה ב-1965,4 אולם הרעיון של סרטן ערמונית תורשתי לא התבסס עד ל-1992, כאשר פורסמו תוצאות מחקר אשר כלל 691 גברים שחלו בסרטן ערמונית.5 אנליזה של המחקר הצביעה על כך ש-9% ממקרי סרטן הערמונית בקרב משפחות המשתתפים תורשתי ו-43% מהמקרים התורשתיים אובחנו לפני גיל 55.5
בשנת 1996 מופה האתר הראשון שבו נמצא האלל אשר גורם לסיכון גבוה לסרטן ערמונית משפחתי. אתר זה ממוקם על גבי הזרוע הארוכה של כרומוזום 1. גן זה גורם לרגישות לסרטן הערמונית ונקרא HPC1 (Hereditary Prostate Cancer Gene 1).6 מאז ועד היום זוהו גנים רבים הקשורים בנטייה משפחתית לסרטן הערמונית.13-7
הקושי בזיהוי גנים אלו, בשילוב עם מספר גדול של אתרים מוצעים, מצביע על מורכבות הגנטיקה של הורשת סרטן הערמונית בהשוואה לגנטיקה של הורשת סוגי סרטן אחרים. אף שהגנטיקה המולקולרית של הורשת סרטן הערמונית אינה ברורה, אין כל ספק שלנטייה תורשתית יש משמעות בהתפתחות סרטן הערמונית באחוז גדול מהמקרים,14 ושהיסטוריה משפחתית לסרטן הערמונית היא פרמטר שיש לקחת בחשבון במעקב הקליני.
    

היסטוריה משפחתית כגורם סיכון לסרטן הערמונית

כיום ידוע שהיסטוריה משפחתית מהווה את גורם הסיכון הגדול ביותר לסרטן הערמונית. 16,15 עובדה זו מצביעה על מעורבותם של גורמים גנטיים בהתפתחות המחלה.17 מחקרים אפידמיולוגיים שונים הדגימו עלייה בסיכון לחלות בסרטן הערמונית עבור אדם שלו קרוב משפחה מדרגה ראשונה החולה בסרטן הערמונית.18 סיכון זה עולה כאשר קרוב המשפחה המאובחן הוא אח, אובחן בגיל צעיר יותר וכאשר קיימים כמה מקרים במשפחה.20,19 טבלה 1 מסכמת תוצאות של מחקרים אחדים ומציגה את הקשר שבין היסטוריה משפחתית לסיכון לפתח סרטן ערמונית.25-21

 

היסטוריה משפחתית ​סיכון יחסי ​אחוז הסיכון המוחלט לסרטן ערמונית
ללא היסטוריה משפחתית​​1​8
​סרטן התגלה אצל האב בגיל 60 ומעלה​1.5​12
סרטן התגלה אצל אח אחדבגיל 60 ומעלה​2​​15
סרטן התגלה אצל האב לפני 60​2.5​20
סרטן התגלה אצל אח אחד לפני 60​3​25
סרטן התגלה אצל שני גברים *​​4​30
סרטן התגלה אצל שלושה או יותר​​5​35 - 40
טבלה 1: היסטוריה משפחתית של סרטן ערמונית כגורם סיכון להתפתחות סרטן ערמונית קליני במשך החיים
*אב ואח, או 2 אחים, או אח וסבא/דוד מצד האם, או אב וסבא/דוד מצד האב.
**הסיכון המוחלט לגברים נשאי מוטציות עם חדירות גבוהה (כדוגמת HPC1) עומד על 70% - 90%.


שכיחות סרטן הערמונית הגנטי

ההערכה היא כי 10%-5% מבין מקרי סרטן הערמונית הם כתוצאה מגורמים גנטיים.18 רגישות תורשתית שכיחה אף יותר בקרב גברים בעלי סרטן ערמונית אשר מאובחן בגיל צעיר, ויכולה להוות עד כ-30% מהמקרים שאובחנו עד גיל 60, וכ-40% עד גיל 55. 26
    

גנים המעורבים בהורשה של סרטן הערמונית

כדי ללמוד ולזהות את השונות הגנטית, פנוטיפים ייחודיים ודפוסי הורשה המאפיינים את סרטן הערמונית, נעשה שימוש בשיטות מחקר שונות, בהן מחקרי זיקה ומחקרי מקרי ביקורת.
מחקרי הזיקה linkage analyses)) האונקו-גנטיים מבוצעים במשפחות שאובחנו בהן מקרי סרטן רבים. תוצאות מחקרים אלו מצביעות על גנים פוטנציאליים אחדים המעורבים בהורשה של סרטן הערמונית. שלושה מהם נמצאים על כרומוזום 1 וכוללים את HPC1/RNASEL ,PCaP ו-CAPB, ומקושרים להופעת סרטן בגיל צעיר ובאופן אלים יותר.6,11,29-27 גנים נוספים ממוקמים על כרומוזום 8 (8p/MSR1, 8q),30,29 כרומוזום 17 HPC2/ELAC2, HOXB13)),10 כרומוזום 20 ((HPC209 וכרומוזום X (HPCX).8
גישה מחקרית אחרת היא מחקרי מקרי ביקורת (case control). גישה זו כרוכה בהערכת הקשר של פקטורים שונים לסרטן תוך השוואה לקבוצת ביקורת. מחקרים אלו זיהו כמה אתרים נוספים אשר שינויים בהם יכולים לגרום לסרטן הערמונית כגון EMSY ,CHEK2 ,AR ,KLF6 ,AMACR ,NBS1 ,SRD5A2 ER.37-31 דוגמה בולטת היא הגן לקולטן האנדרוגן AR)). קולטן זה מתבטא בכול שלבי סרטן הערמונית. כיום אנו יודעים שדפוסי ביטוי שונים של גן זה מצויים בקשר ישיר לנטייה תורשתית לסרטן הערמונית.37,36
כאשר מבצעים חיפוש במאגר המידע של NCI (National Cancer Institute) נמצא רשימה ארוכה מאוד של גנים פוטנציאליים הקשורים בגנטיקה של סרטן הערמונית.38 הקשר בין רוב הגנים המופיעים ברשימה לסרטן הערמונית עדיין לא הוכח סופית, דבר המבטא את הקושי הרב בחקר ההורשה של סרטן הערמונית.
    

תסמונות תורשתיות

נוסף לגנים המעורבים בהורשה של סרטן הערמונית, קיימים מצבים גנטיים נוספים המזוהים עם סיכון מוגבר לסרטן הערמונית. תסמונת לינץ' (Lynch) ותסמונת BRCA - סרטן שד ושחלות תורשתי הן מהתסמונות הגנטיות הנפוצות ביותר.
 

סרטן הערמונית ותסמונת Lynch

תסמונת Lynch Hereditary Non-Polyposis) HNPCC Colorectal Cancer) היא תסמונת סרטן משפחתית לגידולים ממאירים מסוגים שונים. תסמונת Lynch נגרמת בשל אי-יציבות גנומית עקב מוטציות בגנים ממשפחת MMR (Mismatch Repair) המשתתפים בתיקון DNA וכוללת ארבעה גנים עיקריים: MLH1 ,MSH2 ,MSH2 ו-PMS2.40,39 סרטן הערמונית מתואר כאחד הגידולים הנגרמים מתסמונת Lynch.41 מחקר שפורסם ב-JCO בשנת 2013 הדגים עלייה של פי 2 בסיכון לפתח סרטן ערמונית בקרב גברים נשאי תסמונת Lynch בהשוואה לאוכלוסייה הכללית,42 אולם כיום אין תמימות דעים לגבי מידת הסיכון.
   

סרטן הערמונית ותסמונת סרטן השד והשחלות התורשתי

תסמונת סרטן השד והשחלות התורשתי היא תסמונת המזוהה עם מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 (Breast Cancer). בתאים רגילים, תפקיד החלבונים BRCA1 ו-BRCA2 הוא לוודא את יציבות ה-DNA, תיקון פגמים שנוצרים בו ומניעת גדילה לא מבוקרת של התא. מוטציות בגנים אלו גורמות להצטברות פגמים גנטיים וקשורות בהתפתחות של תסמונת סרטן השד והשחלות התורשתי.43 אולם בניגוד לדעה הרווחת, מוטציות בגנים BRCA1 ו- BRCA2 משפיעות לא רק על נשים. מחקרים שונים הדגימו עלייה בסיכון לסרטן הערמונית בקרב גברים נשאים של מוטציות בגנים אלו.43 מחקרים ראשונים בנושא העריכו סיכון יחסי של 1.82 עבור גברים נשאי מוטציות ב-BRCA1, וסיכון יחסי של 7.33 עבור גברים נשאי מוטציות ב-BRCA2 מתחת לגיל 65.44 תוצאות ממחקרים חדשים הדגימו כי עבור גברים נשאי מוטציית BRCA1 הסיכון היחסי נמוך בהשוואה למה שתואר,45 ואילו עבור גברים נשאי מוטציית BRCA2 הסיכון היחסי בגיל 60 גבוה משמעותית ועומד על 23.46
מחקר שפורסם ב-2013 בכתב העת JCO הדגים כי מוטציות BRCA עלולות לגרום לפנוטיפ אלים יותר של סרטן הערמונית.47 המחקר ניתח את מאפייני הגידול ותוצאות טיפוליות של 2,019 מטופלים עם סרטן הערמונית וכלל: 18 נשאי BRCA1, 61 נשאי BRCA2 ו-1,940 לא נשאים. תוצאות המחקר הדגימו שגברים נשאי מוטציותBRCA1/2 מאובחנים בשלב ובדרגה מתקדמים יותר הכוללים מעורבות של בלוטות לימפה וגרורות. תוצאות אלו מאשרות שמוטציות BRCA1/2 גורמות לסיכון גבוה להתפתחות סרטן הערמונית, ויש להן השלכות אפשריות על אופן המעקב אחר התפתחות סרטן הערמונית בקרב הנשאים וקרוביהם.
בינואר 2014 התפרסמו תוצאות ראשוניות של מחקר IMPACT, מחקר רב מרכזי תצפיתי בראשותה של פרופ' רוזלינד אֶאלס (Rosalind Eeles), אשר בוחן את האפקטיביות של בדיקת PSA (Prostatic Specific Antigen) באבחון סרטן הערמונית בקרב אוכלוסיית גברים נשאי מוטציות BRCA1/2.48 במסגרת המחקר, הוצעה בדיקת PSA לגברים נשאי מוטציות BRCA1/2 בגילאי 69-40, ותוצאה של PSA>3ng/ml הובילה לביצוע ביופסיה של הערמונית. עד כה 199 גברים (8%) הדגימו רמת PSA>3ng/ml. אחוז הניבוי החיובי של ביופסיה בנוכחות PSA מעל 3 עמד על 48% (בניגוד ל-24% באוכלוסייה שאינה נשאית), וכן 66% מהסרטנים שהתגלו היו בעלי דרגת התמיינות גבוהה. ללא ספק תוצאות ראשוניות אלו מראות את חשיבות בדיקות הסקר בקרב גברים נשאי BRCA.
  

שכיחות מוטציות BRCA

שכיחות המוטציות בגנים BRCA1/2 משתנה בין האוכלוסיות השונות. אוכלוסיות אחדות מציגות מגוון רחב של מוטציות אשר שכיחותן נמוכה, בעוד יש קבוצות אתניות שבהן קיימת שכיחות גבוהה של מוטציות, וזאת כתוצאה מאפקט המייסד. מוטציות אלו נקראות מוטציות אב.
בספרות מתוארות 3 מוטציות אב אופייניות ושכיחות בקרב יהודים ממוצא אשכנזי: 185delAG ו-5382insC בגן BRCA1, ו-6174delT בגן BRCA2. אחוז הנשאות הכללי למוטציות BRCA1/2 עומד על 2.6% בקרב יהודים ממוצא אשכנזי, לעומת 0.2% באוכלוסייה הכללית.49
בזמן האחרון נמצאו מוטציות ייחודיות בקרב עדות נוספות. ביהודים ממוצא אפגני ופרסי נמצאה המוטציה Tyr978X בגן BRCA1,50 ביהודים ממוצא תימני נמצאה המוטציה 8765delAG בגן BRCA2,51 ביהודים ממוצא עירקי נמצאה המוטציה 185delAG בגן BRCA1, אשר שכיחה גם בקרב יהודים ממוצא אשכנזי,52 ובקרב יוצאי חבר המדינות לשעבר נמצאו המוטציות delA4135 ו-C61G.54,53
   

ייעוץ עבור גברים הנמצאים בסיכון גבוה לסרטן הערמונית

יותר ויותר גברים פונים לייעוץ אורולוגי מחשש לסרטן ערמונית תורשתי, חלקם ללא כל תסמינים. לגברים אלו יש להציע ייעוץ אונקו-גנטי, אשר יכלול מעקב אחר ההיסטוריה המשפחתית לסרטן הערמונית, והבנת הסיכון היחסי והאבסולוטי לפתח את סרטן הערמונית ביחס לאוכלוסייה הכללית.
 

בדיקות גנטיות

עם התקדמות הטכנולוגיה, במחצית השנייה של שנות התשעים, זוהו ושוכפלו כמה גנים האחראים לרגישות לסרטן. כמו כן פותחו בדיקות גנטיות המאפשרות לזהות במשפחות בעלות היסטוריה של סרטן, נטייה תורשתית לסרטן הערמונית ולסוגי סרטן נוספים לפני שמתפתחים תסמינים. בישראל אפשר לבדוק במסגרת סל הבריאות את המוטציות השכיחות ל-BRCA גם בקרב גברים אשר להם סיפור משפחתי מתאים. כמו כן קיימים כמה פנלים של בדיקות המאפשרים זיהוי נרחב יותר לגנים נוספים הקשורים בנטייה תורשתית לסרטן הערמונית. פנלים אלה אינם ניתנים במסגרת סל הבריאות.
 

בדיקות סקר אחר לסרטן הערמונית

כיום קיימת חוסר הסכמה בנוגע לתועלת בביצוע בדיקות סקר לסרטן הערמונית בהפחתת אחוזי התמותה מהמחלה בקרב האוכלוסייה הכללית. לא מכבר פרסם כוח המשימה האמריקאי לרפואה מניעתית (U.S. Preventive Service Task Force) דירוג D לבדיקת הסקר PSA לסרטן הערמונית, אשר בודקת את רמת החלבון בדם.55משמעות דירוג D היא כי קיימת ודאות בינונית עד גבוהה שהתועלת בבדיקה נמוכה מהנזק האפשרי. לעומת זאת, האגודה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית, האיחוד האמריקאי לאורולוגיה והאיחוד לאורולוגיה-אונקולוגית ממליצים לבצע בדיקת סקר PSA בקרב גברים עם תוחלת חיים ארוכה.56
בניגוד לחוסר הסכמה לגבי התועלת שבמעקב אחר הערמונית בקרב האוכלוסייה הכללית, קיימת המלצה למעקב קבוע אחר סרטן הערמונית בקרב גברים הנמצאים בסיכון גבוה.57 כיום, רוב מקרי סרטן הערמונית מאובחנים כתוצאה מרמת PSA גבוהה, אשר מובילה לביופסיה של הערמונית.58,1
האגודה האמריקאית לסרטן ממליצה לערוך בדיקות סקר בקרב גברים בסיכון גבוה החל מגיל 40, ובמשפחות אשר נמצאו נשאיות לגורמים גנטיים לפחות 5 שנים קודם לגיל שבו אובחן סרטן במשפחה, ולפחות 10 שנים קודם להתפשטות הסרטן.57 נוסף על כך, קיימת המלצה להפסיק החל מגיל 70 את בדיקות הסקר אם רמת ה- PSA תקינה, היות שהסיכון למוות כתוצאה מסרטן הערמונית נמוך.57
 

מרפאות מעקב

כיום קיימת מודעות גבוהה לסיכון שבנשאות מוטציות BRCA בקרב אוכלוסיית הנשים, וקיימות מרפאות ייעודיות אשר מרכזות ועוקבות אחר בדיקות המעקב השונות. למרות המידע המצטבר על הסיכון הגבוה לגברים נשאי מוטציות BRCA, עד כה לא הייתה התייחסות לצורך בבדיקות מעקב קבועות ובצורך בהקמת מרפאות ייעודיות לגברים.
בפברואר 2014 נפתחה מרפאה המיועדת לגברים נשאי מוטציות BRCA במרכז דוידוף בבית החולים בילינסון. מרפאה זו היא הראשונה מסוגה בעולם אשר מבצעת בדיקות סקר מקיפות הכוללות MRI וביופסיה של הערמונית ללא תלות ברמת ה-PSA. הבדיקות המקיפות מאפשרות בירור היתכנות לסרטן הערמונית בקרב גברים נשאים ומאפשרת הבנה טובה יותר של הסיכונים והמצב הבריאותי. המסגרת הייעודית חשובה היות והיא מאפשרת מעקב אחר אוכלוסייה זו, אשר נמצאת בסיכון גבוה לחלות בסרטן ערמונית אגרסיבי.
 

סיכום

הגנטיקה של סרטן הערמונית מורכבת ורב הנסתר על הגלוי. ברור כיום כי סיפור משפחתי הוא גורם הסיכון החשוב ביותר בפיתוח סרטן הערמונית. קיימים היום בשוק פנלים מסחריים המאפשרים זיהוי מוטציות בתאי-נבט של גנים הקשורים בסרטן הערמונית. כמו כן ידוע כי נשאות לגן BRCA מעלה לא רק את השכיחות לסרטן הערמונית אלא אף את הסיכוי לסרטן אלים יותר. מאחר שסרטן הערמונית בקרב נשאי BRCA נוטה להיות אלים יותר יש חשיבות מכרעת לגילוי מוקדם.

References

הכנה לבדיקות ולניתוחים