מרכז דוידוף לסרטן

מלנומה​ היא סרטן עור שקל יחסית לזהותו בשלב מוקדם, בשל נראותו החיצונית על גבי העור. כאשר מלנומה מאובחנת בשלב מוקדם, ומדובר במלנומה שטחית מאוד, הטיפול היחיד שיידרש במרבית המקרים הוא ניתוח להסרת הנגע. במקרים שהגידול עמוק יותר, יבוצע ניתוח נרחב יותר שיכלול גם הסרה של בלוטות לימפה. אם הגידול הוא בעל מאפיינים אגרסיביים, לאחר הניתוח יומלץ לרוב על מתן טיפולים שמטרתם למנוע את הישנות המלנומה – כגון טיפול ביולוגי מותאם אישית, טיפולים אימונותרפיים או טיפולים מחקריים, ביניהם גם טיפול חיסוני המשולב עם אימונותרפיה. 

מלנומה לא חודרנית, הנקראת אין-סיטו מלנומה (In Situ Melanoma), היא מלנומה בשלב מוקדם ביותר, כאשר התאים הסרטניים מצויים על גבי השכבה החיצונית של העור  (האפידרמיס) וטרם העמיקו לשכבה הפנימית (הדרמיס). כאשר המחלה מאובחנת בשלב זה, הסיכויים לריפוי מלא גבוהים מאוד לאחר טיפול כירורגי, הכולל הסרה של האזור הנגוע והעור שסביבו. במלנומה לא חודרנית מבצעים הרחבה בת 0.5 ס"מ בלבד סביב הצלקת הראשונית, ומכיוון שאין התפשטות לבלוטות לימפה אין צורך לבדוק את הבלוטות, גם לא באמצעות הדמיה. כל עוד מדובר במלנומה אין-סיטו, ועובי הגידול אינו עונה על הגדרת מלנומה חודרנית, קיים סיכון נמוך לחזרת המחלה. לרוב לא יהיה צורך בטיפולים נוספים לאחר הסרה רחבה יותר של אזור הגידול ברדיוס של 0.5 ס"מ. זהו ניתוח פשוט, ותופעת הלוואי היחידה שלו היא היווצרות של צלקת עורית. חשוב לציין שזהו ניתוח מציל חיים, שכן ללא ביצועו המלנומה עלולה לחדור לשכבות העור העמוקות ומשם להתפשט לאיברים נוספים.

במקרה שהמלנומה אובחנה כמלנומה חודרנית, ובעומק חדירה של 0.8 מ"מ ומעלה, תבוצע הרחבה בת 1–2 ס"מ ובמקביל אליה גם ביופסיה של בלוטת הזקיף (בלוטת הלימפה הראשונה הסמוכה למקום הגידול). בדיקה מיקרוסקופית של הדגימה תגלה האם קיימים תאים סרטניים בבלוטת הלימפה. אם לא יימצאו תאים סרטניים בבלוטת הזקיף, מדובר בגידול סרטני בשלב 1 או 2.  

בשלב 2, במקרה שמדובר במלנומה עמוקה (מעל 2 מ"מ ומכוייבת, או מעל 4 מ"מ גם אם אינה מכוייבת) – גם אם בלוטת הזקיף אינה מכילה תאי סרטן, סיכויי חזרת המחלה עדיין גבוהים יחסית. במקרים אלו נדרש מתן טיפול מונע למשך שנה. נכון ל-2023, הטיפול המונע המוצע למטופלים הוא טיפול אימונותרפי. בימים אלה מתנהלים כמה מחקרים במרכז דוידוף ובבית חולים בילינסון, המגייסים מטופלים לבדיקת היעילות של מתן תרופות שונות בנוסף לטיפולי האימונותרפיה. באשר לרלוונטיות של מחקרים אלה למטופל, מומלץ לשאול את הרופא האונקולוג.

שלב 3 של מלנומה משמעו שבבדיקת הביופסיה התגלו תאים סרטניים בבלוטת הזקיף. מטופלים בשלב זה מצויים בסיכון גבוה יותר למלנומה גרורתית ולהישנות המחלה באיברים פנימיים או בעור. מכיוון שהסיכון להישנות המחלה עומד על 40%–70%, יש הצדקה חד משמעית למתן טיפול מונע למשך שנה. הטיפול יותאם למטופל לאחר דיון עימו, בהתאם לנתונים הפתולוגיים של הגידול הסרטני ובדיקה שתגלה אם קיימות מוטציות ספציפיות בגידול. האופציות הטיפוליות כוללות טיפול ביולוגי מותאם אישית או טיפול אימונותרפי. כאמור, לגבי מחקרים המתנהלים עתה בבית החולים, יש לשאול את האונקולוג המטפל.

מלנומה שלב 4 משמעה שהתאים הסרטניים התפשטו ממקומו הראשוני של הגידול גם לאיברים מרוחקים בגוף, מעבר לבלוטות הלימפה – לריאות, לכבד, למוח, לעצמות ועוד.

במקרה כזה תוכן תוכנית טיפול המתייחסת למצב בריאותו של המטופל, למקומות שאליהם התפשטה המחלה ולטיפולים הקודמים שניתנו. במקרים אלו מדובר בדרך כלל בגידול בלתי נתיח, והדגש יושם על טיפולים ביולוגיים מותאמים אישית, על טיפולים אימונותרפיים ועל טיפול מחקרי. במקרים מסוימים יינתנו גם טיפולי קרינה (רדיותרפיה), אולם טיפול זה נדיר למלנומה בשלב 4 וניתן בעיקר במקרה של גרורות במוח.

הסיכון לחזרת המלנומה אומנם הולך ופוחת עם הזמן שחלף מאז הטיפול המוקדם במחלה, אולם יחד עם זאת אין ביטחון מלא בכך שהמלנומה לא תשוב. בספרות הרפואית מתועדים מקרים שבהם מלנומה חזרה גם אחרי עשר שנים ואף עשרים שנה מאז האבחון הראשון של המחלה. כאשר מלנומה שבה ומופיעה לאחר הטיפול הראשוני, היא עלולה להופיע באזור שנותח, במיקום אחר על פני העור, בבלוטות הלימפה הסמוכות לאזור הגידול הראשוני שהוסר בעבר, או כגרורות באיברים פנימיים שונים (כבד, ריאות, מוח וכדומה). במקרה של מלנומה חוזרת עם כמה מוקדים של גרורות, לא ניתן לבצע ניתוח. לכן, במרבית המקרים של הישנות המחלה, הטיפול המומלץ הוא תרופתי – כלומר טיפול מערכתי ולא מקומי. 

בניתוח הרחבה של כריתת מלנומה (wide local excision) יוסרו חלק קטן מהרקמות התקינות ברדיוס שסביב הגידול, במטרה להבטיח "ניקוי" של האזור, כלומר שלא ייוותרו תאים סרטניים בשולי אזור הכריתה – כל זאת על מנת לצמצם את הסיכון להישנות המחלה. אם עוביו של הגידול קטן מ-1 מ"מ, יסיר המנתח ס"מ אחד של עור בריא. במקרה שהמלנומה עבה מ-1 מ"מ, החתך יורחב עד ל-2 ס"מ של עור בריא מכל צד. במקביל, במלנומה חודרנית שעוביה עולה על 0.8 מ"מ, הניתוח עשוי לכלול גם נטילת ביופסיה (דגימה) של בלוטת הזקיף – בלוטת הלימפה הראשונה הסמוכה למקום הגידול.

כאשר הניתוח אינו דורש ביופסיה של בלוטת הזקיף, ניתן לבצעו בהרדמה מקומית, ובמקרה שתידרש נטילת דגימה כזו, הניתוח יבוצע בהרדמה מלאה. השחרור הביתה ייעשה כבר למחרת היום, והצוות הרפואי ידריך את המטופל לגבי הטיפול בפצע הניתוח. הסרת התפרים תיעשה כחמישה ימים עד שבועיים מיום הניתוח – לפי הוראות המנתח. הניתוח מותיר לרוב צלקת אורכית. במקרים מסוימים שבהם כולל הניתוח הסרת שטח גדול מהעור, תידרש השתלת עור או שימוש במתלה עור לצורך החלמה נאותה של פצע הניתוח.

במקרה של מלנומה שהעמיקה לשכבת הדרמיס, עלולים התאים הסרטניים להגיע אל בלוטות הלימפה ולהפוך אותן לנגועות. במצב זה, הבלוטות יהיו מוגדלות ולעיתים ניתן יהיה למשש אותן בבדיקה גופנית. כמו כן, בדיקות דימות כגון אולטרסאונד של אזור הבלוטות ואף בדיקות CT או CT-PET ידגימו את מעורבות הבלוטות במחלה.

במקרה כזה, תבוצע גם ביופסיה מבלוטת הלימפה כדי לבדוק האם הבלוטה מעורבת במחלת הסרטן או לא. הביופסיה מתבצעת על ידי החדרת מחט ישירות לבלוטה המוגדלת, תחת אולטרסאונד ובהרדמה מקומית. אם אכן מוכח כי הבלוטה נגועה בסרטן – יומלץ לבצע ניתוח להסרת כל הבלוטות מאותו אזור (דיסקציה לימפטית). ניתוח זה, שנועד לכריתת בלוטות הלימפה הנגועות, נעשה תחת הרדמה מלאה ומחייב שלושה עד חמישה ימי אשפוז. בתום הניתוח מוחדר למקום הניתוח נקז לסילוק נוזלים, שיוסר לאחר מספר ימים. בחלק גדול מהמקרים, ניתוח זה מאפשר לבלום את התפשטות המחלה. במקרים אלו המלנומה מוגדרת כשלב 3, ויש צורך במתן טיפול מונע למשך שנה. לעיתים רחוקות ישולב גם טיפול קרינתי לאזור הבלוטות. לאחרונה, לאור תוצאות מעודדות ממחקרים בינלאומיים עדכניים, מיושמת גישה טיפולית חדשה: לפני ניתוח דיסקציה לימפטית, מטופלים רוב החולים באימונותרפיה טרום ניתוחית – כלומר, מקבלים מספר סבבים של טיפול אימונותרפי, ורק אז עוברים את הניתוח. לאחר הניתוח ניתן בכל מקרה טיפול מונע. נראה כי גישה טרום ניתוחית זו מקטינה באופן משמעותי את אחוז הישנויות המחלה לאחר ניתוחי דיסקציה לימפטית. 

תופעות הלוואי קצרות הטווח של הניתוח יכולות להיות כאב או אי נוחות, ובמקרה שמתרחש זיהום הוא מטופל באנטיביוטיקה. לעיתים תופיע הצטברות נוזלים סביב הצלקת הניתוחית, תופעה הנקראת סרומה. תופעה זו לרוב חולפת מאליה בתוך כמה שבועות, ובמקרה שהדבר אינו קורה יבוצע ניקוז של הנוזלים באמצעות מזרק או מחט. 

ההחלמה המלאה עד לחזרה לתפקוד מלא נמשכת כמה שבועות. תופעת לוואי ארוכת טווח של ניתוח זה היא הסיכון להופעת בצקת הנקראת לימפדמה – נפיחות בידיים וברגליים, העלולה להתרחש גם חודשים ואף שנים לאחר הניתוח. קיימות דרכים להפחתת הסיכון ללימפדמה, כמו ביצוע תרגילי פיזיותרפיה, ומידע על כך יינתן למטופל כחלק מההסברים לגבי הניתוח וההתנהלות הנכונה בבית בתקופת ההחלמה.

אם יידרשו טיפולי קרינה משלימים לניתוח, יש לקחת בחשבון תופעות לוואי קצרות טווח וארוכות טווח האופייניות לטיפולי קרינה, כתלות במינון הקרינה, בהיקפה ובאזור המוקרן.

בניתוחי מלנומה חודרנית נדרשת כריתה נרחבת של אזור הגידול, כלומר הסרת שטח רחב של עור. כדי לאפשר החלמה נאותה לפצע הניתוחי, תתבצע במקרים כאלה השתלת עור. בהליך זה, הנעשה גם במקרים של כוויות עמוקות, המנתח נוטל שכבת עור ממקום אחר בגוף ומשתמש בה כשתל עור לכיסוי פצע הניתוח. במרבית המקרים השתל נלקח מאזור הירך, ולעיתים מאזור הישבן, הזרוע, הצוואר או מאחורי האוזן. עוביה של שכבת העור הנלקחת מהאזור התורם מותנית בעומקו של אזור הניתוח הדורש כיסוי. בסיום ההליך מקום הניתוח נחבש, ומתחיל תהליך החלמה שבמהלכו שתל העור נקלט במקום הניתוח והמקום מבריא וחוזר לצבעו הטבעי. ברוב מקרי השתלת העור, המטופל משתחרר לביתו עוד באותו יום. ההחלמה לאחר השתלת עור היא פועל יוצא של אזור הניתוח ושל כמות העור שנלקחה מהאזור התורם. לרוב מדובר בשבוע עד שבועיים, תקופה שבמהלכה יחוש המטופל אי נוחות באזור שממנו נלקח השתל. בתקופת ההחלמה חשוב להגן על האזור ממגע או משפשוף כלשהו ולהימנע ממאמץ מיותר. הסרת התפרים מתבצעת בתוך מספר ימים (לרוב כחמישה ימים ולעיתים עד לשבועיים), ותופעת הלוואי היחידה הנותרת מהניתוח היא צלקות באזור התורם ובמקום השתל. במקרים מסוימים ימליצו הרופאים על שיטה אחרת להשתלת עור לאחר ניתוח להסרת מלנומה – הליך הנקרא מתלה עור.

זוהי שיטה נוספת לכיסוי עורי של פצע הניתוח לאחר הסרת מלנומה נרחבת או חודרנית. בשיטה זו נעשה שימוש בעור מסובב מאזור קרוב למקום הניתוח, כאשר העור המיועד לשתל מחובר עדיין באופן חלקי למקומו המקורי. כך מכוסה הפצע בעור דומה בתכונותיו לעור שהוסר בניתוח, והעובדה שאספקת הדם לאזור נשמרת כל העת מסייעת להשגת תוצאות טובות, הן ברמת קליטת השתל והן בהיבט האסתטי. השתלת עור בשיטת מתלה עור נעשית על ידי מנתח פלסטי, ומחייבת בדרך כלל אשפוז של עד ארבעה ימים.

תרופות אימונותרפיות נועדו להפעיל את מערכת החיסון הטבעית של הגוף כנגד תאים סרטניים, ולגרום לה לייעל את פעולתה בכל הנוגע לזיהוי תאים כאלה והשמדתם. קיימות כמה תרופות אימונותרפיות המשמשות לטיפול במלנומה מתקדמת, וביניהן פמברוליזומאב (קיטרודה), ניבולומאב (אופדיבו), איפילימומב (יירבוי), רלטלימב (אופדואולג) ועוד.

כימותרפיה אינה מוגדרת כיום כטיפול קו ראשון במלנומה מתקדמת וגרורתית. כלומר, מלנומה כזאת לא תטופל בדרך כלל באמצעות טיפול כימי מערכתי (הניתן לכל הגוף דרך מחזור הדם). יחד עם זאת, במקרים מסוימים שבהם מוצה השימוש בקווי טיפול אחרים, יכול להיות שיינתן טיפול כימותרפי מערכתי כקו טיפול מתקדם. התרופות הכימותרפיות המתאימות לטיפול במלנומה הן דקרבזין וטמוזולומיד (טמודל). 

קיימת שיטה נוספת למתן כימותרפיה, אך היא אינה שכיחה וניתנת לביצוע רק במקרים יוצאי דופן. בשיטה זו ניתנת כימותרפיה ממוקדת במינון גבוה לזרוע או לרגל, באמצעות זילוף מקומי וחסימה זמנית של מחזור הדם, כך שלא יתאפשר מעבר של התרופה הכימית למקומות אחרים בגוף. זהו טיפול חד פעמי, שבמהלכו מנתקים בזמן הטיפול את זרימת הדם מהאיבר המסוים ליתר חלקי הגוף. הטיפול נעשה בהרדמה כללית וכרוך באשפוז. 

רדיותרפיה (הקרנות) היא שיטת טיפול העושה שימוש בקרני רנטגן בעוצמה גבוהה במטרה לפגוע בתאים סרטניים ולהשמיד אותם. בטיפול במלנומה, השימוש בטיפול הקרינתי הוא נדיר למדי ונתון לשיקולו של האונקולוג המטפל. ניתן לשקול מתן טיפול קרינתי בעיקר במקרים אלו:

• לאחר ניתוח להסרת בלוטות לימפה נגועות (דיסקציה לימפטית), כאשר בבלוטות אלו נמצאו תאי סרטן רבים או שהניתוח לא הצליח להסיר את כל הבלוטות – במטרה לצמצם את הסיכון למלנומה חוזרת בעתיד. 

• כטיפול במלנומה גרורתית – במקרה של התפשטות המחלה לאיברים אחרים ומרוחקים ממקום הגידול הראשוני, בעיקר כאשר מדובר בגרורה בודדת באתר יחיד שאינה מגיבה לטיפול מערכתיים, או במחלה שגורמת לכאבים.

• כטיפול פליאטיבי (תומך) שעיקרו הפחתת כאב ושיפור תסמינים שונים במלנומה גרורתית מתקדמת, לדוגמה – להפחתה בכאב ובנפיחות במקרה של גרורות בעצמות.

• לטיפול בגרורות במוח, באמצעות מתן קרינה סטריאוטקטית – גישה חדשה יחסית המאפשרת מתן קרינה ממוקדת בטיפול חד פעמי, היישר למקום הגרורה במוח, במטרה לצמצם את גודלו של הגידול השניוני ולסייע לטיפול בתסמינים שהוא גורם.

טיפולי הרדיותרפיה ניתנים במכון הקרינה של בית החולים, לרוב כסדרת טיפולים הנעשית כמעט יום ביומו במשך מספר שבועות. הטיפול אינו מכאיב אך במהלך ההקרנה עצמה הנמשכת דקות ספורות, חשוב להישאר ללא תזוזה. בחלק מטיפולי הקרינה, כגון קרינה לאזור הראש, נעשה שימוש במסגרת לקיבוע הראש במקום כדי למנוע כל תנועה אפשרית.

לכל טיפול קרינתי יש תופעות לוואי, שרובן מקומיות (קצרות טווח) וחלקן בעלות השפעה ארוכת טווח. התופעות המקומיות, החולפות במרבית המקרים במהלך השבועות או החודשים שאחרי ההקרנות, יכולות לכלול עייפות, חולשה, אדמומיות ורגישות בעור באזור שהוקרן, וכן סחרחורות ונשירת שיער לאחר מתן קרינה לראש. תופעות לוואי ארוכות טווח, למשל בהקרנות למוח, עלולות להיות ירידה קוגנטיבית ופגיעה בזיכרון.

בעשור האחרון חל שינוי מהפכני בטיפול במלנומה, הן במחלה הגרורתית והן בטיפול המשלים למלנומה בסיכון גבוה לאחר טיפול כירורגי ראשוני. הטיפולים החדשניים כוללים טיפולים ביולוגיים מוכווני מטרה וטיפולים באימונותרפיה, שמטרתם עידוד מערכת החיסון של הגוף להילחם בתאים הממאירים. באמצעות הטיפולים הללו, עלו משמעותית שיעורי התגובה וההישרדות של מטופלים עם מלנומה גרורתית ובלתי נתיחה, וכן אלה של חולים לאחר טיפול כירורגי ראשוני המוגדרים כבעלי סיכוי גבוה להישנות של המחלה. לאחרונה אף דווח על פיתוח חיסון למלנומה, המצוי עדיין בשלבי מחקר. הצלחתו של פיתוח כזה צפויה לשנות באופן דרמטי את עולם הטיפול בסרטן העור. 

התקדמות המחקר הרפואי מאפשרת כיום לזהות מנגנונים מולקולריים שונים, היוצרים גידולים סרטניים או מעודדים את צמיחתם. פיתוח תרופות חדשניות המוכוונות לנטרול המנגנונים האלה, מאפשר כיום להתמודד בהצלחה רבה מבעבר עם סוגי סרטן שונים. אחד מאלה הוא טיפול ממוקד מטרה הניתן למלנומה מתקדמת (שלב 4), המוגדרת כמחלה גרורתית, ואף כטיפול מניעתי למלנומה בשלב 3. מדובר בקבוצת תרופות הפועלות כנגד מוטציה מסוימת בגן (הנקרא BRAF), שנמצא כי היא גורמת לאי ויסות בחלוקת התאים, וכן תרופות מעכבות חלבונים מסוימים המעודדים את צמיחת הגידול הסרטני. קבוצה זו כוללת תרופות כגון ומוראפניב (זלבוראף), דבראפניב (טפינלר), קובימנטיניב (קוטליק), טרמטיניב (מקיניסט), אנקוראפניב (בראפטובי), בינימטיניב (מקטובי).

סוג הטיפול השני הוא אימונותרפיה. בין התרופות האימונותרפיות נמצאות ניבולומב (אופדיבו), פמברוליזומב (קיטרודה), איפילימומב (יירבוי), רלטלימב (אפודואולג). תרופות אלה מראות תוצאות מרשימות ביצירת נסיגה של התאים הסרטניים אצל חולי מלנומה גרורתית, וחלקן גם יעילות בשימוש כטיפול מניעתי לחולי מלנומה בשלב 2 או 3. תרופות אלו מסייעות להפעלה מחדש של המערכת החיסונית שוב ושוב, תוך עצירת תהליך הדיכוי הטבעי של מערכת החיסון המתרחש לאחר הפעלתה הראשונית. 

מה שנראה עד לא מזמן כמדע בדיוני, אולי יהפוך בקרוב למציאות בזכות התקדמות מדעית ורפואית שנחשפה לאחרונה. חיסון ניסיוני נגד סרטן מלנומה, המשולב עם מתן התרופה קיטרודה, נמצא כמפחית ב-44% את הסיכוי להישנות מלנומה, בהשוואה לטיפול הנפוץ כיום למלנומה באמצעות קיטרודה בלבד. חוקרים מהמרכז לחקר הסרטן באוניברסיטת ניו יורק הציגו בתחילת 2023 את ממצאי המחקר החדש, בכנס האיגוד האמריקני לסרטן. מדובר בחיסון למלנומה על בסיס הטכנולוגיה הנקראת "רנ"א שליח", ששימשה גם לפיתוח חיסוני הקורונה. לפי הדיווח, החיסון החדש מותאם לכל מטופל על בסיס אנליזה של הגידול המתבצעת לאחר הסרתו בניתוח. למעשה, החיסון מכשיר את המערכת החיסונית הטבעית של הגוף לזהות מוטציות ספציפיות בתאים הסרטניים ולתקוף אותן. הניסוי הקליני טרם הסתיים, אולם החוקרים מאמינים כי מדובר בפריצת דרך בטיפול במלנומה ובמניעתה. מרכז דוידוף ובית החולים בילינסון לוקחים חלק במחקר רב לאומי זה ובימים אלה מגייסים אליו חולים. לגבי קבלת הטיפול המחקרי, מומלץ להתייעץ עם האונקולוג המטפל.