מרכז הסרטן בית שולמית - המערך לאונקולוגיה והמטולוגיה

מרכז הסרטן - בית שולמית, בהובלתו של פרופ' גיל בר-סלע, הינו מרכז מצוינות של המרכז הרפואי העמק, והוא מציע את הטיפול החדשני והמתקדם ביותר בגידולי עור בכלל ובמלנומה בפרט. 
​המרכז לגידולי העור של המרכז הרפואי העמק, פועל בשיתוף מלא עם מחלקות העור, פלסטיקה ופתולוגיה של המרכז הרפואי ויחד עם פרופ' גיל בר סלע, מובילים את המרכז ד"ר עזיז שופאני - מנהל היחידה לפלסטיקה, ד"ר מיכאל זיו -  מנהל המחלקה למחלות העור וד"ר יהודית קראוס - מנהלת המכון לפתולוגיה אבחנתית ומומחית לתחום גידולי העור (דרמטו-פתולוגיה).

במרכז פועלות מרפאות משותפות למחלקות השונות, מעבדות מחקר ומחקרים קליניים חדשים.

המרכז לגידולי העור, במרכז רפואי העמק קיבל תנופה עם הגעתו של פרופ' בר-סלע לניהול המערך לאונקולוגיה והמטולוגיה ב-2019 והקמתו של בית שולמית. 
פרופ. בר-סלע הוא מהמובילים בארץ, בתחום הטיפול האונקולוגי לגידולי העור השונים בכלל ולמלנומה בפרט ומחקריו פורצי הדרך העוסקים בהשפעות השונות על מערכת החיסון בקרב חולים המקבלים אימונותרפיה, זוכים לתהודה רחבה בעולם.

המרכז לגידולי העור פועל בשיתוף פעולה עם מרכזים רפואיים מובילים בתחום הטיפול במלנומה בעולם, ומשלב  שיטות טיפול מתקדמות יחד עם מחקר מדעי-קליני. מגוון הטיפולים המוצע הוא רחב ואפקטיבי וכולל בתוכו את התרופות החדשות ביותר בתחום יחד עם מגוון של תרופות המוצעות במסגרת מחקרים קליניים. 

מרבית חולי המלנומה המאובחנים בצפון ישראל מטופלים במרכז לגידולי העור של העמק.  יחד עם המטופלים בישראל, מגיעים אליו ליעוץ וטיפול חולים ממקומות אחרים בעולם, מרביתם ממזרח אירופה.

מידע ראשוני על גידולי העור השונים

​

מלנומה

מלנומה היא סוג של סרטן הנגרם כתוצאה מחלוקה בלתי מבוקרת של תאים מלנוציטיים , אלו הם תאים המצוים בעור ומעניקים לו את הגוון הכהה, עקב פגמנט המצוי בהם ונקרא מלנין. "שומה" או נקודת חן היא מקבץ  של תאים  מלנוציטיים תקינים. המלנין המצוי בתוך התאים, נותן לגוף הגנה מפני קרינת השמש (קרינה מזיקה באורך גל UV ) , הגנה זו מתבטאת בעור השזוף, כאשר פגמנט המלנין קולט את קרינת ה-UV .

לאורך השנים ובעקבות חשיפה מרובה לשמש, נגרמים נזקים גנטיים בתאים המלנוציטים אשר יכולים להביא בסוף להתפחות גידול סרטני מסוג מלנומה. 

רוב גידולי המלנומה מתחילים בעור, אך בצורה יחסית נדירה, יכולים להופיע גם באיברים אחרים בהם מצויים מלנוציטים דוגמת העין, או ברירית של חלל הפה, הסינוסים, פי הטבעת או מערכת המין.

מלנומה היא מחלה קשה יחסית ולא נדירה, ששכיחותה עולה עם השנים. סיכויי ההחלמה ארוכי הטווח מאד תלויים בגילוי המוקדם של המלנומה ודורשים ערנות של האנשים לשינויים בעור בנקודות חן קיימות או בהופעתן של חדשות. סיכויי הריפוי הם פועל יוצא של עומק החדירה של תאי המלנומה לתוך שכבות העור. למשל, כאשר עומק החדירה הנו פחות מ-1 מ"מ, ניתן להסתפק בהסרה כירורגית בלבד, עם סיכויי לריפוי מלא של מעל 95%. מומלץ להיבדק על ידי רופא עור לכל אדם שיש לו סיפור משפחתי של מלנומה או חשיפה ממושכת לשמש, במיוחד לבעלי עור ושיער בהירים.

המלנומה בעור, תופיע במחצית מהמקרים כשינויים מהירים בנקודת חן קיימת, שינוי בצבע, ריבוי גוונים, גבולות לא סדירים וגדילה מהירה ובמחצית השניה , תהיה זו מאין "נקודת חן חדשה", אשר תראה תכונות דומות של שינוי מראה וגבולות.

מלנומה היא גידול סרטני מסכן חיים, עקב הסיכון הגבוה להתפשטות באיברי הגוף (גרורות). שלב I הוא מלנומה שטחית של פחות מ-1 מ"מ עומק. מלנומה שהיא מעל עומק זה, בהסרה הראשונית שלה, דורשת כבר ניתוח נרחב יותר , הכולל בדיקה של בלוטות הלימפה, המנקזות את האזור בעור שבו הוסרה המלנומה.

שלב II הוא מלנומה המוגבלת לעור, אך עמוקה יותר ושלב III הוא מלנומה המערבת את בלוטות הלימפה. בשלב III, מומלץ לאחר הניתוח , לקבל טיפול אונקולוגי מניעתי למשך שנה, על מנת להוריד את הסיכון לחזרת הגידול . לאחרונה החלו להתפרסם מחקרים המראים שגם בשלב II שבו עומק החדירה של שכבות העור היה גדול, מומלץ לתת טיפול מניעתי לשנה. הטיפולים המניעתיים דומים לטיפולים במלנומה עם גרורות (ראה פירוט בהמשך)

גנטיקה ומלנומה

אחת המהפכות הגדולות בטיפול במחלות הסרטן מתרחשת על רקע היכולת הטכנולוגית, שהולכת ומשתכללת, לרצף ולמפות את השינויים הגנטיים (מוטציות) בגופנו ובגידולים סרטניים. זיהוי מוטציות הקשורות לכל התאים בגופינו נקרא Germ cell mutations. שינויים אלו עשוים לנבא סיכון מוגבר משפחתי למחלות סרטן. לעתים זיהוי המוטציות חושף סיכון מוגבר לתופעות לוואי לטיפולים אונקולוגיים, כגון כימותרפיה או קרינה.

הידוע מבין שינויים אלו של Germ cell mutations הוא מוטציות בגנים-BRCA1/2. מוטציות אלו מתבטאות בעיקר בהופעת גידולים של השד והשחלה בקרב נשים, אבל בשנים האחרונות נמצא גם קשר לסרטן ערמונית בקרב גברים, וכן לסרטן הלבלב ולמלנומה בקרב נשים וגברים כאחד. לגבי מלנומה הקשר נמצא בעיקר למוטציות בגן ל-BRCA2. 

כידוע, קיימת ההמלצה לנשאים של מוטציות בגן לעבור בדיקת עור כל שנה. כשמלנומה מתקדמת מופיעה בנשאי מוטציות ישנן אפשרויות טיפול ספציפיות למרות שעד כה לא נבדקו במחקר מכוון למלנומה.

גם סיפור משפחתי של מלנומה מהווה גורם סיכון ידוע לכן מחייב מעקב אחר בני המשפחה. בשנים האחרונות זוהו מספר מוטציות הקשורות לסיפור משפחתי של מלנומה, חלקן שכיחות, אחרות נדירות למדי. על כן, לבעלי סיפור משפחתי של מלנומה או ריבוי גידולים במשפחה שחלקם מלנומה, מומלץ לעבור ייעוץ גנטי לגבי מחלתם. ​

אפשרויות הטיפול במלנומה עם גרורות

מלנומה עם גרורות או מלנומה שלא ניתן להסיר בניתוח, היו בעבר מצבים שלא ניתן היה לרפא אותם. בעשור האחרון עם כניסת התרופות הביולוגיות מסוג האימונותרפיה, המכוונות לחלבוני בקרה של מערכת החיסון ותרופות המכוונות מטרה, כנגד חלבונים שעברו שינוי בתאי הגידול, נוצר עידן חדש, שבו חלק גדולים מחולי המלנומה נרפאים ממחלתם.

 אימונותרפיה

האימונותרפיה מאגדת בתוכה מספר רב של תרופות המכוונות לעזור לגוף להגביר את פעילות מערכת החיסון שלו כנגד הגידול הסרטני. מערכת החיסון שלנו, מזהה את תאי הגידול כתאים שצרכים להרוס אותם, אך עקב יכולות ביולוגיות של תאי הגידול, התגובה החיסונית היא חלשה ולא אפקטיבית בעוצמתה. התרופות האימונותרפיות מגבירות את תגובת מערכת החיסון כנגד תאי הגידול או שהן נקשרות לתאי הגידול ומונעות ממנו לשתק את תאי מערכת החיסון. בכל מקרה התוצאה היא זהה- הגברת פעילות מערכת החיסון, בעוצמת התגובה ובדרכי הפעולה השונות כנגד הגידול.  התגובה של מערכת החיסון כנגד הגידול הסרטני, יכולה להביא ליצירת מצב חדש בגוף, שבו הגידול נעצר ואף נסוג, אך מעבר לכך, גם לא יכול לגדול מחדש- כיוון שנוצרה נקודת איזון חדשה בגוף ובכך להביא לריפוי ארוך טווח.

רוב הטיפולים החדשים הנם נוגדנים, המכוונים לנקודות בקרה של מערכת החיסון בתקשורת בין תאים, בתוך מערכת החיסון ובתקשורת עם תאי גידול. תרופות אלו נקראות באנגלית Immune checkpoint Inhibitors.

התרופות נמצאות בשימוש נרחב בסוגים רבים של גידולים, אך מלנומה נחשב לגידול מאד רגיש למערכת החיסון ולכן יעילותם מאד גבוהה בסוג גידול זה.

קבוצה אחת של תרופות הן אלו הקושרות את חלבוני ה-PD1/PDL1 . זו תקשורת בין תאי הגידול לתאי הסרטן, אשר משתקת את פעילות מערכת החיסון ולכן מאפשרת לגידול לגדול באופן מהיר וללא חסמים. תרופה-נוגדן, הנקשרת לאחד מחלבוני הצימוד האלו, מסירה את השיתוק ומאפשרת למערכת החיסון להיות פעילה שוב כנגד תאי הגידול

קבוצה נוספת הנן תרופות הנקשרות לחבון ה-CTLA4 . זהו חלבון בקרה, אשר עוצר את קצב ההתפתחות של תאי מערכת החיסון ובא ליצור בקרה ואיזון בגוף, כך שמערכת החיסון לא תפעל ללא בקרה. במחלת סרטן, אנחנו רוצים להגביר את פעילות מערכת החיסון ואחת הדרכים לכך, היא הסרת הבקרה מקצב התפתחות תאי מערכת החיסון.

לאחרונה, נכללה תרופה חדשה בסל התרופות- Opdolag  הכוללת שילוב של חוסם PD1 עם נוגדן נוסף החוסם חלבון נוסף במערכת החיסון LAG-3 . תרופה זו ניתנת במסגרת הסל, לחולים המתאימים.

קבוצות נוספות של תרופות חוסמות חלבונים נוספים בתקשורת בין תאי הגידול לתאי מערכת החיסון. ניתן למנות תרופות נוספות שלא כלולות בסל, כנגד חלבון LAG-3 וכנגד חלבון TIGIT . חלק מתרופות אלו אושרו לאחרונה לשימוש במלנומה וחלקן נמצאות במחקרים. למי מבין החולים שנמצא מתאים, מוצעות תרופות אלו, בתוך מחקר קליני, במערך האונקולוגי בעמק, כחלק מאפשרויות הטיפול לחולים במלנומה או למניעת חזרת מלנומה אפשרות טיפול נוספת היא שילוב של טיפול ביולוגי, המגביר את יכולת החדירה של תאי מערכת החיסון לתוך אזור הגידול הסרטני, יחד עם טיפול כנגד PD1 . שילובים אלו יכולים להינתן שלא בתוך סל התרופות או במסגרת מחקר במרכז הרפואי העמק.

במסגרת המחקרים הקליניים, קימות גם אפשרויות של טיפול משולב בחוסמי PD1 יחד עם תרופות המגבירות את החשיפה של גידולי העור למערכת החיסון, דוגמת חיסונים המבוססים על פיתוח החיסון לנגיף הקורונה ומבוססים על חשיפת הגוף ליצור נוגדנים כנגד מקטע גנטי mRNA של תאי המלנומה.

טיפולים מכווני מטרה- Target Therapy

המוטציה בחלבון BRAF

קיימות מספר מוטציות שהיווצרותן היא בגידול בלבד והן מהוות את הסיבה להתפתחות מהירה של גידולי מלנומה ואליהן כדאי לכוון טיפולים בתרופות מכוונות מטרה. מוטציות אלו נקראות Oncogenic mutations. במלנומה המוטציה המשמעותית ביותר היא המוטציה בחלבון BRAF אשר מתרחשת בכמחצית מגידולי המלנומה.

מוטציות בחלבון BRAF מתרחשות בשלב מוקדם של המחלה וניתן לאתר אותה בנקודות חן טרום סרטניות או שפירות (נבוסים), וכן בגידולי מלנומה ראשונית ובגרורות. לכן, אין צורך בביצוע בדיקה חוזרת במהלך טיפול במלנומה אם הבדיקה בוצעה בשלב מוקדם יותר, למשל בשלב טרום גרורתי, שבו נכרתה המלנומה הראשונית בעור.

השינוי הגנטי בחלבון BRAF הוא שינוי אונקוגני, כלומר שנוי שמתרחש על מסלול גנטי בתא, המורה לו להגביר חלוקה של תאים. מסלול גנטי זה נקרא MAPK pathway. כשמדובר במוטציות בחלבון BRAF, גרעין התא מקבל הנחיה מתמדת לחלוקת התא. מערכת הבקרה של התא שאמורה לפקח על חלוקת התאים הופכת לא רלוונטית והחלוקה המהירה הופכת את התא לסרטני. 

המוטציה השכיחה ביותר בחלבון ,BRAF נקראת V600E והיא מופיעה ב-70-90% מגידולי המלנומה עם מוטציה ב-BRAF. המוטציה השניה בשכיחותה המופיעה ב-10-30%. הטיפול התרופתי מכוון המטרה נחשב יעיל כנגד שתי צורות המוטציה ב-BRAF. קיימות מוטציות נדירות נוספות לכן חשוב לציין כי הטיפול כנגד חלבון ה-BRAF במוטציות נדירות אלו מוצלח פחות לעומת המוטציות השכיחות, אך עדיין בעל ערך טיפולי.

חשוב לציין שתי עובדות נוספות לגבי מוטציות בחלבון BRAF:

1. לאחר זמן, ברוב המקרים, הגידול מצליח לייצר מעקף לתרופה שחסמה את השינוי הגנטי וממשיך לגדול במהירות.  על מנת להתגבר על מעקף זה, ניתן שילוב של שתי תרופות, שהופך את הטיפול ליעיל בשיעור גבוה הרבה יותר.
2. מוטציות בחלבון BRAF מופיעות גם בגידולים אחרים, כגון גידולים במעי הגס, בריאות ובבלוטת התריס, גם בגידולים אלו השילוב התרופתי החוסם את המסלול האונקולוגני יכול להיות יעיל
   
   

מוטציות נוספות בגידולי המלנומה

קיימות מספר מוטציות נוספות שהינן בעלות משמעות טיפולית כשמדובר בנגעי מלנומה. השכיחה בהן היא מוטציה בחלבון ,NRAS אשר זוהתה ב-15-30% ממקרי המלנומה. מוטציה זו נחשבת כשנייה בשכיחותה לאחר המוטציה ב-BRAF. עד היום, כל הניסיונות לייצר תרופה מכוונת מטרה כנגד המוטציה הזו לא צלחו. בשלב המחקרים הקליניים נקבע, כי הטיפולים אינם יעילים מספיק, ולכן הפיתוח בכיוון זה נעצר. גם מחקרים נוספים, שהתבצעו על מנגנונים שונים הראו תוצאות מאכזבות, על כן נקבע כי התרופות שנחקרו היו יעילות רק ב-10-15% מהמקרים ולטווח זמן יחסית קצר.

משום שמידת היעילות של תרופות אלה זהה ליעילות הטיפולים בכימותרפיה הן אינן נכללות בסל הטיפולים להתוויה זו, אך ניתן להשתמש בהן עבור חולי מלנומה שאובחנו כבעלי מוטציה ב-NRAS. מחקרים נוספים מתקיימים לגבי תרופות חדשות, מכוונות מטרה, המיועדות לטיפול בחולים שאובחנו עם מוטציות אחרות ואנחנו מקוים לתוצאות מחקרים מבטיחות יותר בעתיד.

כיצד זיהוי מוטציות משפיע על הטיפול במלנומה

היכולת לזהות שינויים גנטיים בגידול עצמו ((Somatic mutation היא הבסיס לפיתוח המושג "רפואה מותאמת אישית". מוטציות אלו מהוות את הבסיס להתהוותו של גידול והן אינן מוטציות של הגוף הבריא. מסיבה זו ניתן לפתח תרופות שתהיינה מכוונות לחלבונים הנוצרים כתוצאה ממוטציות אלו. תרופות אלו הן ספציפיות כנגד הגידול ופחות משפיעות על כל הגוף.

לסיכום: הטיפולים במלנומה גרורתית מתמקדים כיום בטיפולים המכוונים למערכת החיסון - אימונותרפיה ובטיפולים חוסמי חלבונים .BRAF-MEK כימותרפיה היא אפשרות טיפולית שנכונה עבור כולם כלל חולי מלנומה אבל יעילותה מוגבלת. לכן, ביצוע ריצוף של הגנום הגידולי (בדיקת Next generation sequencing) במיוחד עבור גידולים ללא מוטציה ב-BRAF יכול להוסיף אפשרויות טיפול נוספות. יש לזכור שברוב המקרים, הניסיון הטיפולי באפשרויות אלו מוגבל עדיין והתרופות אינן מצויות בסל התרופות.

ניתן לבצע את בדיקת הרצף הגנטי של הגידול, במסגרת המכון הפתולוגי של מרכז רפואי העמק. עלות הבדיקה זולה משמעותית בהשוואה לחברות הפרטיות שמבצעות את הבדיקה, קיימים החזרים חלקיים על ידי הביטוחים המשלימים של הקופות.

גידולי עור שאינם מלנומה

 בין גידולים אלו נכללים קרצינומה של תאי הבסיס (Basal Cell Carcinoma - BCC) וקרצינומה של תאי הקשקש (Squamous Cell Carcinoma - SCC). גידולים אלו הם השכיחים ביותר בגוף האדם ושכיחותם בארץ שטופת שמש כשלנו מאד גבוהה. למרות שגידולים אלו  אינם נוטים לשלוח גרורות באופן תדיר, הם עלולים לגרום לפגיעה מקומית ניכרת, הן במראה והן בתפקוד. קיימת חשיבות רבה לזהות גידולים אלו בשלב התחלתי ולהסירם באופן כירורגי, כך שלא יגרמו לנזק רקמתי נרחב או יסכנו את החיים של המטופל. ברוב המקרים ניתן להסתפק בטיפול כירורגי בלבד כטיפול בגידולים אלו. ההסרה הכירורגית מבוצעת במחלקת פלסטיקה. בחלק מהמקרים נדרש ניתוח מורכב יותר, במיוחד באזורים של הפנים, המחייב בקרה מיקרוסקופית-פתולוגית במהלך הניתוח על מנת להבטיח הסרה של הגידול בשוליים נקיים, ושמירה על מירב רקמת העור הבריאה על מנת למזער את  הנזק הקוסמטי והתפקודי. גישה זו נקראת ניתוח ע"ש מוס (Frederic E. Mohs). אך, במידה שגידולים אלו התגלו בשלב מתקדם יותר נדרש טיפול אונקולוגי על ידי תרופות ביולוגיות , תרופות המכוונות למערכת החיסון (אימונותרפיה) הניתנת לשני סוגי הגידולים BCC  או SCC. בגידול מסוג BCC קיימת אפשרות למתן תרופות שמכוונות ביולוגית לגידול ונלקחות בכדורים. לעיתים המטופלים מופנים לקבלת טיפול קרינתי.  

גידולים נדירים של העור

בעור קיימים מספר סוגי גידול נדירים, נוספים דוגמת:  סרקומות של העור ( Kaposi Sarcoma, Leimyosarcoma   Dermatofibrosarcom,,Angiosarcoma ). גידולים אלו מחייבים אבחון מהיר, ניתוח פלסטי, לעיתים מורכב יותר וטיפול ומעקב אונקולוגי מתמשכים.

 Merkel cell carcinoma גידול ממקור של תאי מערכת העצבים המצויים בעור. גידול זה נוטה להתפשטות בגוף ובשנים האחרונות לצד ההסרה הכירורגית, לעיתים בניתוח מורכב הכולל גם את הסרת בלוטות הלימפה האזוריות, הוחל בטיפול תרופתי מסוג האימונותרפיה, המכוון להגברת מערכת החיסון ונמצא יעיל ברמה שהיא אף גבוהה מזו המושגת במלנומה.

Adnexal carcinoma גידול שמקורו מבלוטות החלב בעור ו- Sweat gland carcinoma שמקורו מבלוטות הזיעה בעור, הם סוגי גידול נדירים המחייבים זיהוי מוקדם, הסרה כירורגית ובחלק גדול מהמקרים גם טיפול אונקולוגי נלווה.

צוות המרכז לגידולי עור במרכז הרפואי העמק

השירות לגידולי העור בהובלתם של ד"ר וורניקובה, ד"ר מחמוד אבו-אמנה​ ופרופ' בר-סלע, לצד צוות האחיות האונקולוגיות, מעניק את הטיפול המקצועי והטוב ביותר שניתן לקבל בצפון הארץ.

על מנת להתקבל למכון האונקולוגי יש לפנות באמצעות המייל oncologic_ma@clalit.org.il 
או באמצעות הפקס 04-6163450
כדאי ותמיד ניתן ליצור קשר עם המזכירה בטלפון 04-6495540