מיילדות וגניקולוגיה

תמצית מתחומי המחקר ביחידה לפוריות

מדידת עובי מעטפת הביצית (Zona Pellucida):


למעטפת הביצית חשיבות במספר תהליכים הקשורים להפריה. למשל: קשירת הזרעים לביצית ואפשרות חדירת זרע אחד בלבד לתוכה; הגנה על הביצית המופרית; שמירה על שלמות העובר תוך כדי מעבר בחצוצרות עד להשתרשות ברחם וקבלת הריון.<br> למעטפת הביצית יש עובי התחלתי ההולך וקטן ככל שהעובר ממשיך להתחלק עד לשלב הבלסטוציסט. קבלת הריון מתרחשת רק אם הבלסטוציסט מצליח לבקע את מעטפת הביצית ולהשתרש ברחם. לכן, ככל שעובי המעטפת גדול יותר יקשה על העובר להתחלק, לבקע אותה ולהשתרש ברחם.

העובי של מעטפת הביצית שונה מאשה לאשה ומביצית לביצית אצל אותה אשה, והוא תלוי במספר גורמים. במעבדתנו פתחנו שיטה חדישה, מהירה ומדויקת למדידת עובי המעטפת של הביציות והעוברים, בלי לפגוע בתהליכי ההפריה וקבלת ההריון. שיטה זו מאפשרת לנו לקבוע אם עובי מעטפת הביצית גדול מהממוצע ולטפל בה כך שיתאפשר לבלסטוציסט לבקוע מתוכה ולהשתרש ברחם.

 Shiloh H and Dirnfeld M. Study of zona pellucida thickness of embryos before their transfer and relation to age and Follicle Stimulating hormone. Reproductive Technologies 10:302-307,2002

עישון סיגריות והצלחה בהפריה חוץ גופית:

לעישון פעיל או סביל השפעה שלילית על היכולת להיכנס להריון. ידועות ההשפעות השליליות של העישון על יצירת האסטרוגן והמטבוליזם שלו; על יכולת השחלות ליצר ביציות בשלות; על היכולת של הביציות להיות מופרות; על החלוקה הנורמלית של הכרומוזומים בביציות ועל הפעילות הנורמלית של החצוצרות המביאה לעליה במקרי הריון מחוץ לחרם.
נשים מעשנות בצורה פעילה או סבילה הבאות לטיפולים ביחידות להפריה חוץ גופית בדרך כלל צריכות לקחת יותר הורמונים כדי להגיב כראוי לטיפול, ויש להן יותר כשלונות בטיפולים. לנשים אלו יש גם יותר הפלות.
במעבדתינו מצאנו לראשונה שמעטפת הביציות של נשים המעשנות בצורה פעילה או סבילה עבה יותר מאלו של נשים שלא נחשפו לעשן סיגריות. כלומר, לעשן הסיגריות השפעה שלילית על מעטפת הביציות. עובי גדול יותר של מעטפת הביצית מקשה על הזרע לחדור לביצית ולהפרות אותה, וגם מקשה על העובר לבקע אותה כדי שישתרש ברחם ויתקבל הריון.
עבודות רבות הראו שההשפעות השליליות של העשון על הפוריות הפיכות, והפסקת העישון מבטלת את השפעתו השלילית בכל גורם שנבדק.

 

 

   Shiloh H, Lahav-Baratz S, Koifman M, Ishai D, Bidder D, Weiner-Meganzi Z, Dirnfeld M    
  The impact of cigarette smoking on zona pellucida thickness of oocytes and embryos     

 prior  to transfer into the uterine cavity. Hum Reprod. 2004 Jan;19(1):157      

 

מחקר בנושא תהליכי השרשת העוברים ברחם :

לאחר שיש במבחנה ביציות ,ויש הפריה מוצלחת , וניצפים עוברים בעלי מורפולוגיה בדירוג גבוה, אנו בוחרים את העוברים הטובים ביותר להשתלה ברחם. אך גם בתנאים הטובים ביותר, עדיין לא ברור מדוע אין השרשה ברוב המקרים. אנו חוקרים נושאים הקשורים בהשרשה והצלחתה .
ע'מ שעובר יוכל 'להתחפר' ברירית הרחם, ולהשתרש ישנם מספר אנזימים אשר בתהליך השרשת העובר אחראיים לפרוק התווך הבינתאי.
באופן טבעי העובר מגיע לרחם מהחצוצרות ביומו החמישי אולם אנו בהפריה חוץ גופית מעבירים אותו לרחם בדרך כלל ביומו השני או השלישי. בדקנו האם לעובר בן יומיים ישנה היכולת לתקשר עם הרירית ולהתחיל תהליכי השתרשות.
בדקנו זאת על פי רמות האנזימים המפרקים את הרירית. במערכת מודל שבנינו מתאי רירית הרחם הסתבר כי גם לעובר בן יומיים או שלושה יש את היכולת לדו שיח עם הרירית והוא מסוגל לגרום לה להפריש את אותם אנזימים שיאפשרו את השתרשותו ברחם. מחקר זה נעשה בשיתוף פעולה עם היחידה האנדוקרינולוגית בבית החולים.

מחקר המשך למחקר זה צפוי להתחיל בשנה הקרובה. במחקר העתידי נבדוק מעורבותם של אנזימים פרוטאוליטים נוספים ותפקידם המשוער בשלבים הראשוניים ביותר בתהליך ההשרשה.

  Lahav-Baratz S., Shiloh H., Koifman M., Kraiem Z.,Wiener-Megnazi Z., Ishai D and Dirnfeld. M . Early embyo- endometrial signaling modulates the regulation of matrix metalloproteinase -3. Fertil Steril. 2004 Oct, 82 Suppl 3:1029-85.

הקשר בין סרטן הרחם לבין הטיפולים ההורמונלים הניתנים בטיפולי ההפריה חוץ גופית:

מטופלות הפריה חוץ גופית נחשפות לרמות גבוהות של הורמונים. במיוחד מטופלות הנמצאות בסיכון לפיתוח סינרום של גרוי יתר של השחלות – אחד הסיבוכים הקיימים בטיפולים אלו. בנשים אלו רמות האסטרוגן גבוהות במיוחד. הקשר בין הרמות ההורמונליות הגבוהות לבין גידול ממאיר נחקר מעט מאוד ומדאיג חלק גדול מהנשים הנזקקות לטיפולי הפריות וההפריה החוץ גופית. כל המחקרים שנערכו עד כה בנושא זה היו מחקרים אפידמיולוגים.

אנו לקחנו דגימות רירית מנשים הבובלות מתסמונת הגרוי השחלתי לעומת כאלו שרמות ההורמונים בדמן היו נורמליות ובדקנו בהם חלבון המעורב בסרטן הרחם ובסרטנים נוספים כגון: שד וערמונית. החלבון נקרא P27, יש לו תפקיד בבקרת מחזור התא והוא נתון לבקרת אסטרוגן ופרוגסטרון. לא מצנו הבדל בביטוי החלבון - P27 בין שתי קבוצות הנשים. רמתו היתה נמוכה יותר בדגימות מסרטן הרירית בעוד שרמת האנזים המפרק אותו Skp 2 - רמתו היתה גבוהה יותר.

מחקר זה נערך בשיתוף עם מעבדת המחקר של פרופ' א. צ'חנובר, חתן פרס נובל 2004 לכימיה, בביצ הספר לרפואה של הטכניון.

בימים אלו אנו מסכמים מחקר המשך אשר משוה את רמת הביטוי של שניהחלבונים ברירית מנשים אשר עברו מספר רב של מחזורי טיפול הורמונים.

במדינת ישראל ישנה אוכלוסיית נשים אשר עברו טיפולים הורמונלים רבים ולכן חבוש לבדוק חלבונים אלו אשר מקושרים עם חלוקות תאים מואצות והתפתחות סרטן.

   Lahav-Baratz S., Sabo E., Ben-Izhak O., Lavie O., Ben- Eliezer S., Koifman M., Shiloh H.., Wiener-Megnazi Z., Ishai ., Ciechanover A.and M Dirnfeld M. Decreased level of the cell cycle regulator p27 and increased level of its ubiquitin ligase Skp2 in endometrial carcinoma but not in normal secretory or in hyperstimulated endometrium. Moll Hum Reprod 2004 Aug;10(8):567-72..

רדיקלים חופשיים והשפעתם על מערכת הרבייה באדם:

רדיקלים חופשיים הם מולקולות בלתי יציבות חשמלית, ולכן הן נוטות ליצור תרכובות עם מולקולות אחרות\ תוך כדי יצירת תגובת שרשרת.

מצד אחד, חשיבותם רבה בתפקודמערכות שונות בגוף. בעיקר בתחום של העברת מסרים בין תאים שונים, אך עודף של רדיקלים חופשיים עלול לגרום לשינוי במבנה חלבונים, שומנים וסוכרים הנמצאים בתאים ורקמות, וכתוצאה מכך לנזק בלתי הפיך ואף למוות תאי. נזק מרדיקלים חופשיים קשור במחלות רבות כמו אלצהיימר, פרקינסון, קטרקט, מחלות לב ועוד.

גם במערכת הרבייה נחקר תפקידם של הרדיקלים החופשיים. ידוע כי נוזל זרע מכיל אותם ונמצא קשר בין רמתם לאיכות הזרע. לגבי מערכת הרבייה בנקבה, קיים הרבה פחות ידע.

להתמודדות עם רדיקלים חופשיים, קיימות בגוף מספר מערכות הגנה הנקראות מערכות של נוגדי חמצון. לקבוצ נוגדי החמצון שייכים בין היתר ויטמינים כמו: Q10, E, C ומינרלים כמו סלניום ואחרים.

ביחידה להפרייה חוץ גופית בכרמל, מבוצעים בשנים האחרונות מספר מחקרים בנושא הקשר בין רמת הרדיקלים החופשיים למדדי הצלחת טיפולים. אנו נעזרים לשם כך במכשיר שפותח על ידי חברת הזנק ישראלית, ה- TCL Analyzer אשר מסוגל בבדיקה פשוטה, קצרה ומאוד רגישה למדוד את מצב העקה החמצונית (האיזון בין רמת הרדיקלים החופשיים לרמת נוגדי החמצון) תוך מספר דקות.

מצאנו קשר בין רמות העקה החמצונית בנוזל הזקיקי ובין התפקוד השחלתי בנשים העוברות טיפולי הפרייה חוץ גופית  ונמצא שהריונות שהתרחשו רק בטווח מסוים של רמות עקה חמצונית. לתוצאה זו חשיבות אפשרית בשקילת טיפול בנוגדי חמצון בנשים שעברו טיפול אחד ללא הריון עם תוצאות בדיקת TCL החורגות מהתחום שנמצא.

במחקר נוסף שבוצע ביחידה ובדק את רמות העקה החמצונית בנוזל הזרע של גברים במאפרת פוריות נמצא מתאם בין מדדי הזרע למדדי העקה החמצונית בנוזל הזרע בתת קבוצה של המטופלים. יתכן שבעתיד ניתן יהיה לזהות קבוצה זו ולתת לה טיפול בנוגדי חמצון על מנת לשפר את מדדי הזרע בעתיד.

במחקר נוסף נבדק הקשר בין רמות העקה החמצונית במצע הגדילה של עוברים בהפרייה חוץ גופית לבין מדדי התפתחות ואיכות של העוברים. תוצאות ראשוניות מראות קשר ברור עם הפרייה וחלוקת עוברים.

נמצא שלסביבה החימצונית של העובר במבחנה השפעה על שיעורי ההיקלטות שלו ברחם. קביעת המצב החימצוני של נוזל הגדילה של העוברים תוכל לאפשר בחירת העוברים הטובים יותר להשתלה ברחם ולבעל הסיכוי הגבוה ביותר להקלט ברחם ולהביא להריון ולידה.

 Wiener — Megnazi Z., Ishai D., Lahav — Baratz S., Shiloh H., koifman, Dirnfeld . Oxidative stress indices in follicular fluid as measured by the the rmochemiluminescence (TCL) assay correlate with outcome parameters in in vitro fertilization . Fertil Steril . 2004 Oct 82 , Supp3: 1171-6

 

תפקיד Ups26 באשך המוריד שיירי אוביקויטין:

Usp26 הינו חלבון המתבטא אך ורק באשף. מספר עבודות ניסו למצוא את הקשר בין מוטציות בגן לבין הפרעות פוריות בגבר ללא הצלחה, או מסקנה חד משמעית. עבודה אחת בלבד הצביעה על הקשר האפשרי בין חלבון זה לבין הרצפטור לאנדרוגן.

במחקר אותו אנו מבצעים בשיתוף עם הפקולטה לרפואה , אנו מנסים לבדוק וללמוד על תפקיד החלבון בתא. בשלב ראשון אנו יוצרים עכברים אשר אינם מבטאים את הגן באשכיהם, כך שנוכל ללמוד על ההשפעה שיש במחסור בחלבון על תפקוד האשך והיכולת ליצור זרע.

במקביל נערכת עבודה ביוכימית אשר מטרתה אפיון החלבון והבנה באילו מצבים מתבטא ועל אילו חלבונים משפיע.

 

סקירה על הטיפולים המוצעים במקרה של כישלונות חוזרים בטיפולי הפריה חוץ גופית

מטרת הסקירה היתה לבדוק בספרות הרפואית את כל התרופות והטיפולים המוצעים לזוגות עם כישלונות חוזרים בהפריה חוץ-גופית.  נסקרו השימוד בסטרואידים, אספירין, נוגדי קרישה, אנטיביוטיקה, הורמון גדילה, ויאגרה, DHEA ועוד.

ברוב המחקרים יש הסכמה שממצא של חצוצרה מלאה בנוזל באולטרסאונד, צילום רחם או לפרסקופיה, מפריע לקליטת עוברים המושתלים ברחם. התוצאו מראות שכריתה טיפולית של חצוצרה חולה בעלת השפעה משמעתית על % ההריונות בטיפולים עם כישלונות חוזרים.

 אין תרופת קסם אחת שיכולה להתאים לכל המטופלות, רוב הטיפולים אמפיריים ויש להתאים אותם באופן פרטני.

ביצוע Pipelle  (שריטה קטנה בחלל הרחם), הראה תוצאות מבטיחות, בדיווחים שונים ואנו ממשיכים לעקוב אחר המחקרים אשר יאוששו את ביצוע התוצאות הטובות.

? Is there a place for adjuvant therapy in IVF

Segev Y,Carp H, Auslender R, Dirnfeld M, Obstet Gynecol Surv

 2010 Apr;65(4):260-72.

 

מדברים על זה בפורומים - הריון
פורומים מחלקתיים בתחום גניקולוגיה ומיילדות כרמל:

​לרווחת קהל הגולשים, ומטופלות המערך הגינקולוגי כרמל - העמדנו קהילת פורומים משגשגת לשיתוף מידע ושאלות כלליות - מיטב רופאינו עונים בהם על שאלותיכם און-ליין - להלן רשימת הפורומים שלנו: